XXXX年版中国药典培训

中国药典2010年培训乔春莲2010-4-19主要内容•2010年版药典的主要情况及特点•凡例•各论的增修订情况•辅料•制剂通则的增修订情况•指导原则的增修订情况2010年版药典的主要特点主要情况•新增1386种，其中化药新增330种，均未临床常用、标准完善、成熟稳定的品种•修订2228种，其中化药修订1500种，重点为注射剂•删除36种，其中化药29种，主要是标准不完善、多年不生产、不良反应多的药品。如安乃近注射液•主要特点一、药品安全性得到进一步保障1、化药中对高风险药品注射剂重点提高——增加了化学药注射剂安全性检查法应用指导原则，渗透压摩尔浓度检查作为静脉输液必检项目2、大幅增加了有关物质要求，有些超过了BP、EP3、进一步加强溶剂残留等的控制4、对动物来源的品种增加制法要求5、增加安全性检查，如内毒素、异常毒性、过敏反应等检查2010年版中国药典主要特点二、药品的有效性与可控性大幅度提升1、检测方法更加专属准确——化药品种中采用了离子色谱法和毛细管电泳法2、红外光谱在原料药特别是制剂鉴别中的应用进一步扩大3、进一步增加溶出度（主要是针对难溶性药品）、含量均匀度等检查项目4、为产品工艺改进奠定基础三、标准国际化1、扩大了对成熟新技术方法的收载，如附录中新增离子色谱法、核磁共振波谱法、拉曼光谱法2、进一步扩大了对新技术的应用，如总有机碳测定法和电导率测定法被用于纯化水、注射用水等标准中3、部分品种控制标准已高于欧美药典，如肝素钠标准已在多项指标超过欧美药典，抗生素、甘油等标准亦与国际看齐。凡例的增修订情况•一、《中国药典》由一部、二部、三部及其增补本组成，内容分别包括凡例、正文和附录。•二、国家药品标准由凡例与正文及其引用的附录共同构成。本部药典收载的凡例、附录对药典以外的其他化学药品国家标准具同等效力。•六、正文所设各项规定时针对符合《药品生产质量管理规范》的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。•十七、对于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效去除。除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进行该项检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项检查的品种，如生产过程中引入或产品中残留有有机溶剂，均应按本版药典附录“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的限度规定。各论的增修订情况——名称与性状一、药品通用名称1.原料药•按照INN规范了药品通用名称：如胸腺法新（曾用名胸腺肽α1）•根据药物结构式区分了通用名称:如2005年版“樟脑”，2010年分为“樟脑（天然）和樟脑（合成）”两个品种。2.制剂规范并真正反映药品的组成和剂型特点，明确了剂型的亚类，与制剂通则一致，如甲硝唑注射液中大容量规格改名为甲硝唑氯化钠注射液；胶丸统一修改为软胶囊；硫糖铝片改为硫糖铝咀嚼片二、结构式对于光学纯原料药，明确立体构型各论的修订情况——名称与性状三、含量限度•为了能正确反映药品的含量，一般应换算成干燥品或无水物或炽灼品计的含量•按检查项下所规定的“干燥失重”或“水分”，分别写成（1）“按干燥品计算”或（2）“按无水物计算”•如含挥发性有机溶剂且有机溶剂量明显影响含量结果时，也写明扣除（3）“按无水物与无溶剂物计算”，但所含挥发性有机溶剂如包括在干燥失重内，则仅写明“按干燥品计算”而不再扣除溶剂四、性状（原料药）1.色：样品的色泽应按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色这样的顺序排列（以黄色举例），如两个色阶相邻，可用“或”来描述，如类白色或微黄色结晶性粉末。如果色阶之间相隔两个以上，应采用“至”来描述，如类白色至淡黄色结晶性粉末。各论的增修订情况——名称与性状2.引湿性：更多品种增加了引湿性的描述3.溶解度（原料药）•对收录溶剂进行了适当的舍取，原则是首选标准中用到的溶剂及重结晶溶剂；选择常用试剂，考虑环保因素；对于难溶的样品，应考虑特殊溶剂，如酸性溶液和碱性溶液或二甲基亚砜和DMF等对试验有帮助的溶剂•今后应加强对多晶型药物不同晶型溶解度的考察。4.熔点（原料药）•删去了大部分200℃以上且熔融分解的品种的熔点，除非对晶型鉴别和纯度检查有特别的用途•有些存在多晶型现象的样品在研磨过程中容易造成晶型转变，对于这类原料应注意观察转晶过程是否能稳定重现，转晶是否完全，熔点的测定结果是否稳定，如稳定应定入标准；否则可考虑删除熔点项。•应关注晶型和药效的关系。如确需利用熔点作为控制晶型的手段，则标准中应收入各论的增修订情况——名称与性状5.比旋度（原料药）•主要区别比旋度和旋光度两个项目。比旋度作为光学异构体的物理性质，列在“性状”项下，旋光度作为检查外消旋体混合物中两对映异构体的比例的简易办法，列在“检查”项下。•比旋度测定时所选择的溶剂尽量与欧美药典或相关文献一致，使最终限度具备可参考性，另外关于测定温度，附录要求为20℃，如果测定温度不同于20℃，应在各论项下明确测定温度（如葡萄糖的测定25℃）6.吸收系数（原料药）•并非所有品种均收载了吸收系数。通常在同品种制剂的含量测定、溶出度和含量均匀度测定时如果采用吸收系数法时，测定原料的吸收系数。测定吸收系数应采用对照品级的原料药。上版多为定值，现版一般修订为范围。各论的增修订情况——鉴别原则：要求专属性较强、重现性好、灵敏度高，以及操作简便、快速等。常用的方法有化学反应、UV、IR、色谱法等。（1）原料药：一般收入3-5个鉴别，一般情况下红外光谱是必不可少的，兼顾功能团的化学鉴别和光谱及色谱鉴别（2）制剂：一般收2-3个鉴别，以化学反应、色谱和紫外光谱鉴别为主，部分制剂采用了红外光谱鉴别。根据辅料对样品提取结果的影响不同，采用了全谱比较或限定特征波数两种方式。1.化学反应•要选用反应明显、专属性较强的方法，且试剂易得、毒性较低。毒性大的、放射性强的、有悖于环保的，删除。•衍生化物熔点鉴别反应，删除各论的增修订情况——鉴别2.红外光谱（1）原料药鉴别遇多晶干扰•按规定对样品进行预处理（重结晶与干燥）•采用对照品平行操作•采用溶液法(2)制剂鉴别：提取后辅料无干扰，晶型不变直接与标准光谱比对辅料无干扰，晶型有变与对照品同法处理后比对辅料有干扰，晶型不变在指纹区选择3~5个特征谱带，波数允差为0.5%辅料有干扰，晶型有变不宜采用红外鉴别（3）多组分原料药的鉴别可借鉴制剂鉴别的方法3.色谱法一般多用于制剂，液相色谱和薄层色谱均应应用。特别是检查或含量测定项下已采用色谱法，可附带引用。薄层色谱和液相色谱可选做其一。各论的增修订情况——安全性一、有关物质1.关于杂质•已知杂质在各论中第一次出现首先用化学名，括号内增加了对杂质的简写，以罗马数字杂质Ⅰ、Ⅱ等表示，以后在各论中再次出现即采用简写。•从2010年开始，局版化学药品标准中的杂质在标准的后面列杂质序号、结构式、分子式、分子量、中文化学名、英文化学名。2.关于分离及检测方法色谱柱：有C18、C8等，以C18最为常用，目前C18色谱柱的类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端处理方式、不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影响因素较多；特殊填料在各论中予以注明。其他的填料也有采用，如离子色谱填料等。对部分品种各论中列出了推荐牌号的色谱柱，但同时注明“或效能相当”各论的增修订情况——安全性流动相：在保证灵敏度的前提下，一般以恒组成洗脱，但如果色谱图记录时间太长必然会损失灵敏度，必要时可采用梯度洗脱方式。流动相以挥发性流动相为好，一般情况下尽量不加离子对试剂。检测器：一般采用UV，可采用蒸发光检测器、电化学检测器与荧光检测器。加强了对检测器参数的选择。波长的选择更加关注杂质的最大吸收和最佳检测参数，以提高杂质的检测灵敏度。如难以兼顾杂质及样品可选择多波长检测。谨慎选用蒸发光检测器，必要时对主要试验参数进行描述。3.关于系统适用性要求（分离度）加强了分离度要求，通过分离度的限制来保证分离的重现性。因为标准趋向于对单个杂质的控制，那么杂质和主成份、杂质之间的分离度均要得到良好保证。（1)采用杂质对照品：如尼莫地平，要求杂质Ⅰ与主峰分离度应大于3.0；各论的增修订情况——安全性检查（2）采用混合对照品的方法采用混合对照品（即纯度较差但杂质组分组成与比例相对稳定的原料药）可以较好地保证分离的重现性。关键在于对照品的提供（3）通过化学处理或其他方式产生杂质，应注意反应条件的优化，按面积归一化法计算主杂质占5%~10%为佳。应对加热的条件、光照的强度、处理的时间、溶液还是固体状态等进行详细的描述（4）采用其他方法制备系统适用性试验用样品。采用结构性质相近的标志性物质。如茶碱，采用茶碱和可可碱配成溶液作为系统适用性试验溶液，要求两者的分离度大于2.0（5）如无法获得该杂质对照品时，采用相对保留时间定位。如能在标准中列出主成份的保留时间，色谱柱尺寸，可增强此法的可操作性。但此时应特别注意色谱条件的耐用性考察。主峰出峰时间，在梯度洗脱的色谱系统中为保证方法的重现性，应对主峰的出峰时间进行规定。各论的增修订情况——安全性4.关于系统适用性试验要求——灵敏度试验通过配制灵敏度试验溶液（主成份浓度一般与报告限一致），并规定灵敏度试验溶液中主成份的信噪比，可以更好地保证方法的重现性、灵敏度和测定结果的准确性。5.关于系统适用性试验要求——报告限通过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色谱峰可忽略不计，这样可保证积分参数设置的合理性和一致性。如甘露醇，在供试液溶液的色谱图中，任何小于对照溶液主峰面积的0.05倍的峰可忽略不计。6.关于定量方法（1）杂质对照品外标法：若有杂质对照品，则单独列相，按外标法计算，应注意该杂质线性范围的考察。注意该定量杂质的对照品应满足定量要求。各论的增修订情况——安全性检查（2）加校正因子的自身对照法：若仅在实验过程中可提供相应质量和数量的杂质对照品，而长期提供符合要求的杂质对照品难度较大，则考察该杂质相对于主成份的校正因子（用于测定校正因子的杂质对照品应按定量对照品的要求进行标化，某些结构与主成份极为相似分子量极为接近的杂质对照品可免做），采用校正因子（超出0.9~1.1）的主成分自身对照法进行检查。（3）不加校正因子的主成分自身对照法：大多数品种采用了这种方法对杂质进行控制。（4）面积归一化法：在2010版化学药品中很少使用，在保证0.1%或0.05%、甚至更低含量的杂质能被检出的情况下，主成分浓度就会很高，如采用该法应考虑最小组分和最大组分的检测相应是否在主成分的线性范围内。谨慎使用。各论的增修订情况——安全性7.有关物质——气相色谱法填充柱改毛细管柱，恒度改梯度洗脱，增加了系统适用性要求。8.有关物质——薄层色谱法优化方法，注意分离度与灵敏度试验9.关于限度理论上讲，应该是根据杂质的毒性、用药量等多种因素综合考虑的，但由于缺乏对杂质的基础性研究，故一般国内产品质量能达到欧美要求的，基本上与其保持一致。各论的增修订情况——安全性二、残留溶剂•本版药典加强了对有机溶剂残留的检查•更多地采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法•部分品种采用标准加入法，该方法可提高方法的准确度•标准起草过程中，由于绝大部分企业未提供生产工艺资料，起草单位无法了解各药厂使用的全部有机溶剂，故标准中未能列出该品种使用的全部溶剂。但这个缺口在凡例中给予了弥补三、颜色与澄清度1.原料药•此项检查多用于供制备注射剂的原料药的质量控制。利用物质在特定溶剂中的溶解性能，及其溶液对可见光波的吸收情况，可作为药品的纯度检查之一，以控制微量不溶性杂质和呈色物质。制成供试液后，即检查澄清度又检查颜色。•本版药典加强了对溶液颜色的检查，使溶液浓度更合理，浓度与制剂规格相匹配，多规格的品种，与最大规格匹配。•利用颜色检查控制纯度，间接控制晶型，如西咪替丁各论的增修订情况——安全性2.制剂：强化了对注射剂颜色的控制。基于注射剂应选用优质原料药进行生产的理念，注射剂的颜色一般情况下与原料药相同。四、渗透压摩尔浓度•项目名称统一写为“渗