慢性炎症与2型糖尿病

慢性炎症与2型糖尿病王树海炎症学说溯源90年代初，已有人发现一些促炎细胞因子（proinflammatorycytokines）包括肿瘤坏死因子（TNF－α）、白细胞介素（IL－1、IL－6、IL－8）、干扰素（INF）等在多种组织中可影响葡萄糖浓度的稳定性。近年的研究揭示，C反应蛋白与糖尿病及其大血管并发症有关，对糖尿病未来风险预测具有一定的价值。第62届ADA年会及一些权威杂志报道了另外一些炎症及免疫标志物如：白细胞计数、血浆纤溶酶原激活物抑制因子－1（PAI－1）、血清淀粉样A蛋白（SAA）等也与糖尿病的发病相关。由此推测，炎症在肥胖和2型糖尿病发病机制中起了一定的作用。脂肪内分泌学的重要贡献。现已公认脂肪细胞是一种分泌细胞。已知脂肪细胞分泌数十种脂肪细胞因子。其中不少因子如TNF－α、IL－6、FFA、瘦素（leptin）、脂联素、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制物－1(PAI－1)等均可引起、介导或直接、间接参与炎症反应。脂肪细胞通过其所分泌的多种激素与中枢神经系统、肝脏、肌肉、胰脏、心脏、血管内皮系统及免疫系统形成复杂的神经—内分泌—免疫网络，形成各组织、细胞间的对话（intercellularcrosstalking）调控细胞代谢，也调控免疫、炎症反应。肥胖者在2型糖尿病中很大的比例。肥胖特别是内脏型肥胖脂肪细胞增生或肥大，而以肥大为主，分泌大量促炎或炎症因子。所以，肥胖实际上是处于一种“低度的炎症状态”（low－gradeinflammatorystate）。再者，内脏肥胖者肝脏、肌肉、β细胞、心、内皮细胞等非脂肪细胞的脂质异位沉积（ectopicdepositionoflipids），是引起系统性胰岛素抵抗、2型糖尿病及心血管事件的强力独立危险因素，其中炎症机制起了重要作用。炎症学说的主要内容炎症因子的种类（1）免疫炎症反应细胞：白细胞，主要是淋巴细胞及其亚类、巨噬细胞、单核细胞等。（2）急性期反应蛋白，如C反应蛋白（CRP）（3）细胞因子、TNF－α、IL系列，主要为IL－6、leptin、脂联素和抵抗素。（4）凝血因子、纤维蛋白原、第Ⅷ因子、PAI－1等。（5）血脂成分：如FFA、TG、脂质氧化应激中间产物(如oxLDC)。（6）其他：唾液酸、血清类黏蛋白、γ－球蛋白、结合珠蛋白及内皮黏附分子等（ICAM－1，SVCAM－1）。以上种种均可统称炎性标志物（markersofinflammation）。炎症学说研究涉及的主要方面有：糖耐量正常（NGT）向糖耐量减低（IGT）及糖尿病转化过程中炎症因子的预测作用。炎症因子在血管病变及冠心病发生发展中的作用。2型糖尿病及冠心病时炎症因子的水平及其与疾病和其他危险因素的相关性。药物[他汀类药物、格列酮类、ACEI、过氧化物酶体增殖激活受体α（PPAR－α）激活剂等干预对减少糖尿病、心血管事件发生率的作用以及抗炎机制。2型糖尿病炎症学说的主要证据（1）在ADA会上Duncan报告了美国4个社区动脉粥样硬化危险性（ARIC）研究(10397例9年随访研究结果)。作者的结论是：轻度慢性炎症状态于糖尿病之前即已存在，并预示成年人糖尿病的发生发展。同一研究追踪7年时的另一报告指出，白细胞（WBC）、纤维蛋白原、α－抗胰蛋白酶及球蛋白增高及低白蛋白血症亦能预测糖尿病的发生。2型糖尿病炎症学说的主要证据（2）Lindsay等报告在2530例皮马(pima)印地安人群研究中高γ－球蛋白水平预测2型糖尿病及IGT的发生发展。同时作者还报告脂联素水平降低也预测糖尿病的发生，并提出脂联素可能与炎症及继之而来的2型糖尿病的发生有关。2型糖尿病炎症学说的主要证据（3）在美国妇女健康研究”的大型初级预防试验中，在调整了肥胖及空腹血清胰岛素水平的影响之后，CRP仍为糖尿病发生的强力独立预测因子。2型糖尿病炎症学说的主要证据（4）在毛里求斯9693人的群体研究中，Soderberg等在5年及11年随访研究中发现。瘦素能预测男性糖尿病的发生。糖尿病炎症学说的意义综上所述，不难看出炎症学说与目前已经共识的关于2型糖尿病的病因、发病机制的基本理论并无相悖，而是植根于前述理论之中，青出于兰而胜于兰。炎症学说的系统化概括出以下几个鲜明概念2型糖尿病是一种炎症性疾病；2型糖尿病是一种天然免疫系统（innateimmunesystem）的疾病；糖尿病/动脉粥样硬化是血管内皮功能紊乱的疾病；糖尿病是一种代谢综合征。这些概念使我们对2型糖尿病及动脉粥样硬化的本质的认识更深化一步。即强化了糖尿病不仅是高血糖的疾病，而粥样硬化冠心病也不仅是胆固醇的疾病。炎症学说的提出将在几方面产生巨大影响强化关于代谢综合征、共同土壤学说，促进其研究发展；促进代谢相关疾病抗炎症新药物的开发与研究以及老药新机制的研究，如他汀类、ACEI、格列酮类及贝特类等药物；促进学科的交叉发展及渗透以推动对神经内分泌网络、脂肪、血管内皮功能、胰岛素抵抗以及多种代谢相关疾病包括糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病等自然史的揭示及其防治研究。