XXXX药物新剂型与新技术课程讲稿2

科学学位硕士研究生课程：药物新剂型与新技术讲稿第一章绪论第一节制药工业新药开发现状第二节DDS介绍第三节药物传递系统的发展现状第四节21世纪的新药新动向第一节制药工业新药开发现状一、药物发现和开发过程药物发现是一个长期、艰难和耗费极大的过程。一个新药从概念形成到上市销售一般需经历如下阶段：靶/疾病的确定、目标化合物的确认/发现、目标化合物的优化、先导化合物的选择和进一步优化、供试药物的确认，最后是临床试验。在20世纪90年代后期，美国制药工业每年用于药物研发的全部费用超过200亿美元，每一种新药从在实验室开始研究到患者能真正使用开发的平均成本约为4-6.5亿美元，全部研发过程约14年。进入IND（新药考察阶段的NCE）淘汰率较高，新药的高淘汰率阻碍了药物和卫生保健事业的发展。二、制药工业面临的问题和挑战问题：怎样使NCE研究效率最大化？思路：多学科整合里程碑：理性药物开发中整合药动学、药效学、毒代动力学的机遇新概念：“保证可开发性”，即将各专业整合的方法三、影响“开发性”的因素1、商业目的在药物研发早期对其进行商业化考虑和临床调研（市场需求）很重要。市场调研的内容包括：临床应用的价值分析、潜在市场、相似或相同的已有产品。产品开发过程中始终要关注的问题包括：治疗策略；剂型方法；潜在的安全性如治疗窗、潜在的药物相互作用、潜在的副作用。所有这些因素都可以直接影响市场的可行性分析。2、药物化学家的工作药物化学一直是药物发现的源头及动力。药物研发早期还要考虑化合物结构的新颖性、合成路线的复杂性、是否能规模化生产、原料成本、潜在的环境污染和毒性问题。3、在动物模型上的评价体外效果好的化合物并不一定能真正有用。所以临床前的动物模型评价变得非常重要，在对候选药物进行全面安全性评价和临床试验前，它在药理模型上的有效性是决定是否继续开发的关键因素。4、药动学和药物代谢（DMPK）DMPK在药物研发中的作用就是要预测候选药物在人体内的行为，但在每个研发的不同阶段关注的内容有所差异。动物的药动学（PK）参数被用于药理学和安全性评价，在进行真正临床研究之前，在人体组织样本、细胞和基因工程细胞上的测定结果也提供了非常庞大的信息量。对DMPK导向的开发性进行分析，对发现具最大成功可能的候选化合物有非常好的作用。5、为药物产品制备所做的准备药物的固体状态、盐形式、水溶解度和剂量剂型等问题可能带来药物处方设计和药物工程中药物传递和稳定性问题，因此在研发早期应该依据开发性标准进行一个NCE的物化性质研究。此外，临床全安全性评价（毒理学）在药物研发中也具有里程碑的作用，必须评价NCE的潜在遗传毒性；急性、短期和长期毒性。6、开发性标准的标志药物研发中的保证可开发性（ensuringdevelopability）概念代表所有参与专业的整合，后者对药物开发的效率、成功率和时间表有影响。这些多功能化、交叉平行以及发展中的科学技术研究活动的组合对药物研发机构的管理是一种挑战。第二节药物传递系统（DDS）产生背景：DDS（DrugDeliverySystem）：药物传递系统。60年代生物药剂学和药物动力学的崛起为新剂型的开发研究提供了科学依据。DDS的概念出现在20世纪70年代初，80年代开始成为制剂研究的热门课题。宗旨：最大限度发挥疗效，最低限度地降低毒副作用。一、DDS的概念以适宜的剂型和给药方式，精密控制药物在体内的动力学过程，来达到选择性地把药物以所期望的浓度传递到作用部位、得到最佳治疗效果为目的新的药物给药技术称为药物传递系统（DrugDeliverySystem,DDS）。理想的DDS应在必要的时间内、把所需浓度的药物、只输送到作用部位。二、DDS研究内容1、研究内容包含了制剂新技术和新剂型。（1）新技术：固体分散技术；包合技术；微囊技术；微球技术；纳米技术；脂质体技术：大大改善药物的吸收和传递，提高药物制剂生物利用度，保证用药的安全、有效、可靠。（2）新剂型：与普通剂型相比，具有特定功能和优势的新剂型：缓控释制剂；脂质体制剂；微球（微囊）制剂；纳米技术制剂；经皮给药制剂；肺部给药制剂；靶向制剂；中药制剂现代化；生物技术制剂；口腔速崩片、速溶片；生物可降解长时间缓释注射剂。2、目前DDS研究的主要内容（1）药物的治疗作用与血药浓度有关•保持血药浓度平缓—控释制剂（DDS初期）（2）当药物达到病灶部位时才能发挥疗效•靶向制剂的研究，目前DDS研究热点（3）时辰药理学研究指出节律性变化的疾病•脉冲、择时给药、自调式释药系统（程控药物传递系统）（4）经皮传递系统：非损伤性的药物“静脉输注”系统。•透皮吸收制剂：东莨菪碱（预防和治疗晕动症）：1974年首初上市•硝酸甘油（1981年）：治疗心绞痛和充血性心衰的二线治疗药物（5）生物技术制剂：针对性质不稳定、易变质、对酶敏感、不易穿透胃肠黏膜的大分子药物进行设计的传递系统。•蛋白多肽类药物，核酸类，酶类药物（6）粘膜给药系统:途径：口腔、鼻腔和肺部适用于除注射外其他途径给药困难而又需发挥全身作用的药物，如口服难吸收的极性药物、胃肠道中不稳定的药物、肝脏首过作用强的药物、和蛋白及多肽类药物等。第三节药物传递系统的发展现状药物传递系统经过近年来的不断发展，有的DDS已经进入实用化阶段，下面介绍几种20世纪90年代产业化的新剂型：一、口腔速崩片（速溶片）1、定义:口腔速崩片：系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的制剂，在口腔局部迅速崩解，形成混悬液，再被吞咽。是近年来国内外市场上出现的一种新型口服速释固体制剂。需大量辅料制备，一般适用于剂量较小的药物。作为一种新剂型，在欧美得到可观市场，国内研制急剧上升。在快节奏社会、老龄化社会，尤其具有广泛的应用价值。2、口腔速崩片，速溶片（2002年上市）品种：兰索拉唑口腔速崩片PevacidSoluTab口内速释塔普药品胃溃疡，十二指肠溃疡，反流食管炎和桌-艾氏综合征等。氯雷他定口腔速崩片AlaveltOTC产品惠氏过敏性鼻炎和荨麻疹。利培酮口内分散片RisperdalQuicklet口内速释强生子公司强生-希拉克精神病急性发作。佐米曲普坦口腔速崩片Zomig-ZMT口内速释西玛（Cima）成人急性偏头痛。氯诺昔康速溶片Lorcam口内速释大正制药公司慢性风湿病，骨关节炎，腰痛，臂痛，肩周炎。还用于术后、受伤或拔牙后炎症和疼痛。利扎曲普坦口腔速崩片Maxalt-MLT口内速释默沙东公司紧急治疗偏头痛。溴替唑仑口腔速崩片Lendormin口内速释日本勃林格殷格翰短期治疗失眠和麻醉前给药。3、对口腔崩解片的技术要求（1）崩解时限：FDA明确规定为1min；国内规定控制在1min以内。崩解实验方法应与口腔内实际相符。（2）溶出实验:限于难溶性药物。（3）在定义中不涉及口腔粘膜吸收的描述。（4）生物利用度应与普通制剂生物等效。4、口腔速崩片的制备方法（1）低压湿法压片后干燥法：目前国内最常用的压片方式。（2）粉末直接压片法（压缩成形性好的辅料）：直接压片法最大的优点就是成本低，但直接压片法受辅料的流动性、可压性等影响较大，对辅料的要求较高，一般国产辅料达不到要求。（3）冷冻干燥法（铸型片剂）：工艺复杂（4）低压压片后加湿-干燥处理（固态溶液技术）：工艺复杂（5）喷雾干燥法崩解机理的应用：口崩片较多采用高效崩解剂，利用崩解剂的毛细管作用或溶胀性质使片剂迅速崩解。微晶纤维素(MCC)（毛细管作用，但溶胀性差）和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)（溶胀型好）常联合使用；交联CMC-Na、CMS-Na和PVPP由于崩解性能优良，被称为超级崩解剂。制备难点：（1）口感问题对于口崩片来说至关重要，主要影响因素是苦味和沙砾感。掩味技术—包衣、调味等（国内掩味不太好）（2）口崩片的硬度不同对崩解时间有着不同的影响。压缩技术—辅料的正确筛选，解决强度和崩解时限的矛盾。二、生物可降解长时间缓释注射剂1、背景：1989年，第一个多肽LHRH（促黄体释放激素）类似物-亮丙瑞林的PLGA长效注射微球制剂上市。1996年，销售额世界第二！随后，重组人生长因子等几个品种上市。国内（丽珠和上海医工院合作开发）。目前，为药剂学界研究热点之一。2、生物可降解长时间缓释注射剂特点：降低给药频率，提高病人的顺应性；直接注射，使用方便，不必像植入剂经手术植入和取出；长期保持较为平稳的血药浓度和组织药物浓度，提高治疗的成功率，提高生物利用度；生物相容性好，安全性高，对机体无损伤；实现定位给药，提高药效。3、研究注射用微球制剂时需要考虑的问题：（1）研究药物：必须是剂量小，毒性小。（2）该制剂在皮下注射后，将药物平稳、持续释放达数月甚至数年。如果不能保证质量的话容易出现毒性反应。（3）研究的常见药物：蛋白和多肽类药物。如避孕、激素类药物、神经生长因子、胰岛素类似因子、转移因子、奥曲肽及各种疫苗等。（4）生物可降解高分子材料：PLA，PLGA在体内可降解为内源性的物质，安全无毒，美国（FDA）批准用于人体。（5）制备微球注射剂的难点：PLA，PLGA的价格昂贵。灭菌或无菌操作有一定难度，费用高。使用有机溶剂。载药量、包封率问题。第四节21世纪的新药新动向——纳米药物纳米药物是近年来兴起的新的研究领域，有着广泛的理论意义和应用价值。1、纳米药物分为两大类：原料纳米药物——药物结晶，药物粒子载体纳米药物——纳米球、纳米囊、纳米脂质体、纳米乳等原料纳米药物:难溶性药物的纳米化技术，有着广泛的应用价值。（1）降低颗粒尺寸，以提高药物的溶解度，或提高溶解速度，以提高药物的生物利用度。•蒙脱石—胃药，纳米粉（粒径20～300nm），药效至少是“思密达”的3倍。（中国地质大学）•地高辛胶囊—平均粒径为20μm的AUC是粒径为80μm的6倍。（2）有些纳米药物改变药物的药理活性：•灰黄霉素——用于真菌感染的治疗药物有40年历史，纳米粉具有抗癌活性，可能成为癌症治疗药物。•朱砂——镇静药，纳米药物对螨虫有着杀伤作用。2、国外部分药物纳米混悬剂的研究概况药物治疗类别或适应证给药途径目前状况开发商紫杉醇抗癌药静注Ⅲ期临床AmericanBioScience西罗莫司免疫抑制剂口服已上市ElanNanosystems(商品名Rapamune)阿瑞吡坦抗呕吐药口服已上市ElanNanosystems(商品名Emend)thymectacin抗癌药静注Ⅱ期临床ElanNanosystems非诺贝特降脂药口服Ⅰ期临床SkyePharma白消安抗癌药鞘内注射Ⅰ期临床SkyePharma布地奈德哮喘药肺部吸入Ⅰ期临床ElanNanosystems银湿疹，过敏性皮炎皮肤Ⅰ期临床Nucryst磷酸钙疱疹粘膜疫苗佐剂口服Ⅰ期临床BioSante胰岛素糖尿病口服Ⅰ期临床BioSante3、纳米药的研究意义近年来的研究表明很多难溶性药物对常见病、难治病等具有很强的生物活性，如抗癌一线药物紫杉醇、羟基喜树碱等和一线抗高血压药尼群地平，尼莫地平，非甾体抗炎药奈普生，抗真菌感染药灰黄霉素等。这些药物水溶性极差，口服生物利用度低。目前至少有40％的药物因溶解度问题其临床使用受到限制，全球每年约有650亿美元的药品因生物利用度差，造成病人花费大、疗效小。因此靠大量的辅料和制剂技术，增加难溶性药物的溶解度、促进药物在体内吸收，提高其生物利用度和临床疗效，已成为当代药物制剂研究的热点。4、纳米技术——第三次工业革命“纳米技术能为我们提供新的产品，尽管这些产品是什么我们现在还不知道。”——美国研究纳米创始人乔治·怀特赛德“未来属于纳米”——德国拜耳公司技术创新负责人奥尔斯美国纳米药物开发进入新阶段。我国们希望也能赶上国际先进行列——促进纳米药物的上市。目前最大的难点是纳米颗粒的团聚。将来难溶性药物也能制备液体注射剂。第二章物理化学性质、处方设计与药物传递第一节物理化学性质第二节处方设计第三节药物传递第一节物理化学性质药物处方设计和传递的目的，是将药物以治疗浓度传输到特定作用部位，并维持一段时间。最终的药物传递产品处方取决于几个因素。首先，药物的给药必须符合一系列由药物治疗作用限制的参数，包括