第二十二章-肾素-血管紧张素-醛固酮系统药理-一、-肾素-血管

第二十二章肾素－血管紧张素-醛固酮系统药理一、肾素－血管紧张素-醛固酮系统及意义（了解）二、肾素－血管紧张素-醛固酮系统阻断药1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）①共性（掌握）②常用的ACEI（熟悉）2、AT1-R阻断剂①作用特点及应用（掌握）②ACEI与AT1-R阻断剂合用（熟悉）③常用药（熟悉）3、醛固酮-R阻断剂（见利尿剂）参与心血管系统功能调节的主要因素神经调节:交感NSNA,AD体液调节:RAASBK-PGSETNOAVPEDRFANP肾素－血管紧张素-醛固酮系统激肽系统(Renin-angiotensin-aldosteronesystemRAAS)(kininsystem)血浆组织血管紧张素原(肝)激肽原肾素(肾)激肽释放酶血管紧张素Ⅰ(血浆)缓激肽(BK)心,血管的糜酶ACE(肺/血浆)ACE血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)肾,心,脑,血管分泌失活B2-RPLC(+)血管紧多数AT1-R少数AT2-R张素Ⅲ长期NOS+胞内钙IP3醛固酮心+NA心血管细胞凋亡NOPLA2血管+,CA增生水钠储留血管扩张PGI2血压血压,抗心,血管增生交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMPACEIAT1-R阻断剂螺内酯交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMP意义:1、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿,后期失代偿。2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢进，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液因素。血管紧张素转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，至今已有20年的历史，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界80多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少有17种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。一、化学结构与分类（了解）⒈ACEI的化学结构和构效关系ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。现有药物与Zn2+结合的基团有三类：⑴巯基（－SH）结合：如卡托普利⑵羧基（－COOH）结合：如依那普利等⑶磷酸基（－POO）结合：如福辛普利▲药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物作用强度和作用持续时间。▲含羧基的ACEI作用强、持久。⒉活性药与前药：与Zn2+结合的必须是－SH、－POO－COOH，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。二、药理作用应用醛固酮减少血管扩张NA，CA减少阻止心血管病理性重构保护血管内皮细胞抗AS作用(含SH的有抗氧化作用)抗心肌缺血与心肌保护作用胰岛素增敏作用高血压CHF及心肌梗死糖尿病肾病及其它肾病血压缓激肽堆积减少AngⅡ生成心、血管保护作用三、不良反应：轻微。⒈首剂低血压（3%）：PO吸收快，F高，宜小量开始。⒉肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于影响AngⅡ对出球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致滤过率与肾功能降低。⒊咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸二钠可缓解，依那普利,赖诺普利卡托普利福辛普利。⒋血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻部与缓激肽增多有关。5.低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少⒍高血钾:AngII减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。⒎妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。⒏含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等AngⅡ减少缓激肽增多卡托普利（captopril):第一个用于临床的ACEI1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批准唯一用于此病的ACEI）4、毒性小，耐受性好。依那普利（enalapril):1、口服易吸收，不受食物影响。2、在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值），维持时间长（24h），作用强（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。3、可用于高血压、CHF。4、毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH，味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。赖诺普利（lisinopril):1、口服吸收30%，不受食物影响。2、含-COOH，可直接起效，作用及维持时间比依那普利稍强。3、应用及不良反应同依那普利。福辛普利（fosinopril):1、口服吸收36%，属前药，需转化起效。2、亲脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短3、经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减量，较少引起蓄积中毒。4、应用及不良反应同依那普利。血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药，作用更为专一。代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。［特点及应用］1、直接阻断AngII与受体的结合。（1）拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全（2）拮抗AngII的促生长作用（3）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激肽-NO途径，舒张血管，降低血压。2、用途似ACEI。3、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题：1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多（不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维蛋白原的作用）。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。2、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。3、但缺乏对心血管保护作用。ACEI作用特点刚好相反，两药合用疗效相加，不良反应未见增加，有一定使用前景。氯沙坦（losartan)1、PO吸收，F为33%，14%可代谢为EXP3174，活性比氯沙坦强10-40倍。2、高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI，对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室肥厚和血管增生。3、可用于高血压、CHF。4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂及血糖影响小。AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用：1、直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内蛋白质合成，导致心肌肥厚。2、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。血浆AngII组织AT1-R（心、血管）磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG介导核内转录因子激活核蛋白磷酸化胞内Ca2+RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活调节细胞周期中重要基因促进细胞生长⑶保护血管内皮细胞与抗AS作用①逆转高血压、心衰、AS引起的内皮细胞损伤，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用。②含-SH的ACEI可清除氧自由基，抗脂质过氧化作用，产生抗AS作用，高血压:降压的一线药.▲对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、肾病的高血压首选。▲轻中度高血压(单用),合用利尿药增效,比单纯加量更有效.▲重症/顽固性高血压，合用利尿药/β-R阻断剂。长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受性，停药不反跳。充血性心衰及心肌梗死：阻断心衰患者RAAS亢进的恶性循环，在降低病死率，提高生活质量方面比其它舒血管药及强心药好，为近代治疗心衰的一大进步。有抗心肌缺血及心肌保护作用，能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。糖尿病肾病及其它肾病：有舒张肾出球小动脉+缓激肽作用，使囊内压降低▲对糖尿病肾病有改善；▲对由高血压、肾小球肾病、间质性肾炎（多囊肾除外)等引起的肾功能障碍有一定疗效,能减轻蛋白尿；▲对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤。