“重大新药创制”科技重大专项“十二五”计划北京报告会

LOGO北京阳光诺和药物研究有限公司2011-3-3“重大新药创制”科技重大专项“十二五”计划北京报告会LOGO创新药物研发直面挑战胡锦涛总书记在2010年6月7日两院院士大会上讲话，明确指出了要大力发展健康科学技术，构建以创新药物研发和先进医疗设备制造为龙头的规模化医药研发产业链，提高我国生物医药产业水平，提高健康科学和健康服务水平。温家宝总理在2010年的政府工作报告中也明确指出，发展战略性新兴产业，抢占经济科技制高点，决定国家的未来。要大力发展新能源、新材料、节能环保、生物医药、信息网络和高端制造产业。从党中央、国务院的角度，第一次明确地提出了对生物医药产业的要求，生物医药产业面临从未有过的大好机遇，当然，也面临着巨大的挑战。LOGO创新药物的研发是保障我国人民健康、维护国家战略安全和社会稳定的迫切需求，也是促进我国医药产业实现跨越发展、建设医药强国的重大战略举措。中国是一个非常重要的医药大国，更是一个非常重要的药品市场。2006年我国是全球第九大药品市场，预计2011年有可能成为全球第三大药品市场。从我们国家前十位疾病死亡原因构成来看，主要是恶性肿瘤、脑血管病和心脏病，城市和农村的差别在逐渐缩小，随着工业的发展、环境的污染以及各方面的原因，城市与农村的死亡原因构成逐渐接近，所以要引起我们高度的重视。LOGO2008～2009年我国医药总产值大概是一万多亿人民币，还不能说是一个医药强国。医药产业是当今世界竞争最激烈的高新技术产业之一，欧美日等发达国家医药工业为第四大刨利产业，2008年全球医药工业产值达7730美元，利润率高居榜首；美国辉瑞一家企业销售收入483亿美元，利润81亿美元。2008年全球处方药市场畅销药物15强.doc2008年全球处方药市场畅销药物15强中，排名第6、第7的喹硫平和奥氮平这两个药物非常值得关注，均属于治疗精神疾患，要引起我们国内高度的重视，因为现在与精神疾患有关的社会问题发生得非常多。在国际上，药物治疗概念也发生了根本性改变，以BCR-ABL激酶抑制剂Gleevce治疗慢性髓性白血病的成功为代表的一系列成就，确立了肿瘤分子靶向治疗的新时代；亚欧人群非小细胞肺癌患者对Iressa的不同反应及疗效研究，确立了个性化治疗成为未来药物治疗的新趋势；肿瘤基因组学和肿瘤分子标志的发展使个性化治疗成为可能；Herceptin的成功打开了肿瘤抗体治疗的大门；人乳头瘤病毒疫苗在近百个国家被批准用于宫颈癌预防，真正开辟了肿瘤预防的新时代。可以看出，目前无论从国家政策层面还是从国际整体形势来看，创新药物研发都处于前所未有的机遇期。关于心脑血管药物，我们同样发现，例如CYP2C9及VKORC1，有基因多态性和种族差异，会明显影响华法林剂量。a一2C及131标志物与布新洛尔治疗心衰的疗效有关。最近发现用于抗凝血及冠状综合征的X因子a抑制剂Apixaban、Rivaroxban，预防血栓与心梗的ADP受体拮抗剂及抗血小板凝集的Brilinta，都与生物标志物和作用靶点高度相关。但同时，必须清楚地意识到，新药创制还面临着巨大挑战。首先，新药研发需要极高的投入，这同时意味着极高的风险。仅有约1/5000的化合物最终成为新药；动物实验结果不能完全预测临床结果，致使许多临床前研究投入被浪费；Ⅱ期临床试验失败率约为40%；进行Ⅲ期临床研究的各治疗领域的新制剂成功率平均仅为11%；抗肿瘤药最后只有5%能够进入市场。LOGO专项技术总师桑国卫院士说：“国际医药跨国公司的巨头，也越来越感到困惑：药物研发投入越来越大，相应的新药上市却越来越困难。因此，关键技术的突破，已成为药物研发过程中起决定作用的一个环节。关键技术让药物研发更加有效、更有预测性、更加快捷。”卫生部科教司司长何维说：“世界各国都在探索提高药物研发效率，降低药物研发成本的新途径、新办法、新措施和新技术。我国要建设成为医药科技强国，必须在新药研制关键技术上取得重大突破，使我国医药企业和研究单位能够和国外医药巨头同等参与国际竞争，进而实现我医药科技和产业的发展与飞跃。”LOGO新药创制必须重视的一个问题是成药性评价。不一定所有新的结果都能成为新的药物，而且动物实验结果不能完全预测临床结果，因此，出现了0期探索性临床试验。美国FDA最近出台了0期临床试验的指导原则。0期临床试验的概况为，在I期之前进行，对象数有限约为10～12名，非常有限的暴露，给药时间不超过7天，低于产生药理学计量的1/100，最大剂量小于等于100ug，没有治疗或诊断意图，需要递交的临床前资料比传统的I期要少，仅是对概念或作用原理的证明，采用各种图像技术探索一个产品的生物分布特性。0期临床试验的研究内容主要是药代动力学或成像临床研究，研究药理学相关计量的临床试验，以及与效果有关的作用机制评价(MOAs)临床研究。2009年6月，美国发表了第一篇关于肿瘤药物在晚期癌症病人中的0期临床研究的文章。LOGO我们也同意这样的想法，也就是说如果失败也要失败在早期，提出了早期评价／早期淘汰(failearly，failcheaply)的观点，对肝、肾、心脏毒性以及毒性病理学提出了早期评估的要求。专利的获得及“新颖”性并不能说明该药物具有安全性、有效性，由于不同疾病具有同样靶点存在，老药新用已形成一种新趋势，比如：加替沙星、莫西沙星应用于抗结核病，沙利度胺用于治疗某些癌症、麻疯病等；国际上出现固定剂量配比的复方“创新”药物也层出不穷，比如：萘普生+埃索美拉唑—治疗关节炎；非诺贝特+瑞舒伐他汀—降胆固醇药物；阿司匹林+氯吡格雷。LOGO针对新药创制所面临的挑战，目前国际新药研发中出现许多显著的新特性，值得我国借鉴。更有效：新药开发技术的发展，特别是药靶发现和基因数据技术的应用，可以更快地检出和确认靶点，发现先导物；应用代谢途径和基因差异剔除候选化合物，可使新药的研发更具准确性。更安全：利用药物和基因配对技术发现最合适的治疗对象，这样可以不断提高药物安全水平。更具预测性：通过生物标记物的发现，大大提高新药创制的预测性。更快捷：使用超级计算机支持的网络药理学和多项药理学，以及采用虚拟实验室可以快速实现新药开发的设想。LOGO“重大新药创制”成果丰硕依据《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006~2020年)》的部署，国务院决定组织实施“重大新药创制”科技重大专项。我国医药体系创新可分为三个阶段，分别是：2008～2010年，为创新转型阶段。在这一阶段中基本形成国家创新体系。2011～2015年，为快速增长阶段。目标是新药研发的主要技术规范基本实现与国际接轨，研发水平显著提高，与发达国家的差距明显缩小。2016～2020年，为跨越发展阶段。专项的主要任务包括创新药物研究开发；药物大品种技术改造；创新药物研究开发技术平台建设；企业创新药物孵化基地建设；新药研究开发关键技术研究等。经过“十一五”的努力，“重大新药创制”专项取得了丰硕的成果。LOGO截至2010年9月底，在“重大新药创制”专项支持下，全国已有16个品种获得新药证书，24个品种提交新药注册申请；还有10多个自主研发的新药在发达国家进行了临床试验，18个品种完成全部研究工作，41个品种处于Ⅲ期临床研究阶段，96个品种处于Ⅰ、Ⅱ期临床研究阶段；还有近200个品种处于临床前研究阶段，近500个候选药物正在研究之中。部分新药研发的创新性和质量明显提升，已接近国际先进水平，其中近2/3的新药是我国在世界上首次确定化学结构、作用靶点的一类新药。“十一五”的五年里，我们已经建立了一系列肿瘤相关靶点的药物筛选系统：建立了毒性代谢组学用在活性成份的安全性评价；通过计算机模拟技术辅助分析了大黄素与拓扑异构酶(Topol1)ATP结合的结构上可能的结合位点；完成了丁苯酞手性药物的开发研究，制备了左旋丁苯酞；我国首先发现的全新结构类型的原创性新药盐酸关附甲素，具有安全有效广谱的抗心律失常作用i已经获批的基因工程幽门螺旋杆菌疫苗，是世界上第一个胃病疫苗，中国第一个基因工程疫苗：2010年将获批的基因工程戊肝疫苗是世界上第一个戊肝疫苗；世界上第一个ZEFf．g疗性疫苗正在进行II期临床试验：我国第一个沙星类创新药物盐酸安妥沙星已经上市；新型口服广谱激酶抑制剂AL一3810已完成临床前研究，国内外同步进行研究开发：新化学结构实体新雷帕霉素类似物Y31正在进行全面的临床前研究。LOGO“十二五”期间医药发展“十二五”期间我们要突出培育战略性新兴产业的特点，突出自主创新的特点，突出提高国家核心竞争力。适应医改新形势和医药产业发展新要求，把大药做大，提高质量，降低成本。抢仿44个专利到期的“重磅炸弹”药物，完善国家药物创新体系和研发技术链，研发30～40个一类新药，1—2个进入国际市场，培育大园区、大企业和产学研联盟。密切把握国际药物研发的新趋势，力争在若干方面进入国际先进行列。LOGO1、更加安全。利用药物和基因配对技术发现最合适的治疗对象，例如Hercepyin作用于Her2基因标记物治疗乳腺癌，ErbitUX作用于KRAS治疗结肠癌等，这些新技术的应用能够不断提高药物安全水平；2、更加有效。药物开发技术的发展，特别是药靶发现和基因数据技术的应用，可以更快的检出和确认靶点，发现先导物，应用代谢途径和基因差异剔除不理想的候选化合物，使新药的研发更加具有正确性，更加有效3、更具预测性。通过生物标记物的发现，大大提高新药创制的预测性。例如EGFR对于lressa治疗非小细胞肺癌；VEGF对于Avastin治疗肠癌，Alpha一2-C及beta一1对于Bucindolol治疗心衰等。4、更具效率与快捷。欧洲一些国家的企业提出由超级计算机支持的网络药理学和多向药理学，采用虚拟实验室以达到新药开发更为快捷的设想。LOGO“十二五”期间关键技术上力争取得突破的方面：1、力争在药物缓释和控释技术上取得重大突破，大幅提高药物的有效性和安全性2、务必把生物技术产品的发展作为重中之重，大分子化合物、蛋白药物、人源化单抗、干细胞技术是国际创新药物领域的重点方向；3、力争在新化合物库、中药成分库、种质资源库、数据库的建设，新化合物的合成与改造等方面取得重大突破；4、在中药安全性以及复方药物的作用机理方面取得重大突破。“十二五”期间生物技术药物研究的热点领域，包括抗体药物大规模功能化制备、端粒酶抑制剂和抗端粒酶疫苗、靶向基因治疗、基因沉默技术、蛋白质药物长效技术、抗体功能性靶位的发现与确定、基因工程与分子抗体表达生产系统、抗体工程药物标联增效等。到2012年，全球有大约40多个“重磅炸弹”药品专利到期，对于企业来讲是一个重大的挑战和机遇。每年有大约200亿美金销售量的药品专利到期，非常值得关注，也有必要考虑抢仿。过程和必须改变的紧迫性创新药物研发首先要强调创新，了解更多分子水平的人体功能和病理生理变化，同时，企业、研究院所、政府、技术买卖方、医疗保健提供者和管理官员要一起紧密合作，病人也必须起到他们那部分作用。目前，在实验室中实施的研究将更多以虚拟研究方式进行。力求使开发时间、损耗率减半，降低每个药的开发成本，鼓励研究和开发的合同外包，改善管理R&D的方法，提高科研工作者酬劳，争取社会一政治层面的更多关注，体现“failearly，failcheaply”的理念。目前我们的新药开发过程，从临床研究开始直到上市大约需要8年左右的时间，今后，在有虚拟人存在时，可能会将主要药理学、多重配基剖析(检测副作用)、ADME特性、制药科学、毒理学等研究置于实验室研究和人体试验研究开始之前的检验治疗阶段，可以大