Ⅰ类新药制剂的产业化项目验收报告（DOC37页）

第1页Ⅰ类新药“*******”制剂的产业化项目验收报告第2页项目验收报告1、项目建设工作总结1.1项目概况1.1.1项目概况Ⅰ类新药“*******”制剂的产业化，包括：GMP车间及公用工程、辅助设施、办公和生活设施等厂区建设；“*******”制剂生产线的建设。1.1.2项目建设内容新建GMP片剂车间、净化车间、动力车间等工业厂房；新建仓库、成品库、变电所、锅炉房等辅助设施；新建办公楼、员工宿舍、食堂、服务中心等生活设施。以上总计建筑面积27949m2，建设年产10亿片生产能力的片剂生产线，按二条生产线进行建设。1.1.3项目承担单位概况**********位于上海市松江区新飞路55号，占地面积66584.1m2，是由*******投资建造的新型制药工厂。*******总部位于中国辽宁沈阳市，是集大规模生化原料药、多剂型中西药制剂的研、产、销为一体，资源配置合理，产业结构紧密的、跨地区、跨行业的新兴大型民营企业集团。在上海、辽宁沈阳、内蒙呼伦贝尔、江西景德镇、湖南岳阳等地均有制药企业，形成了南北互动发展，产业链上下游配套完整、各有侧重的制药产业集群。现有员工5000人。旗下拥有自营进出口权，产品远销欧第3页洲、非洲、亚洲和南美等地四十多个国家和地区，利福平原料药销量世界第一，赢得了社会各界的普遍赞誉。集团拥有从中间体到原料药再到下游制剂完善的产业链，目前集团下属几个生产厂都在建设新厂，新厂建成后，品种剂型更加齐全：有口服固体制剂、粉针剂、注射剂、外用膏剂、中药提取等生产车间。目前，*******进入了一个全新的发展时期，致力于人类健康与现代医药产业的发展需求，正在全面实施产业升级的全球化战略目标，积极推进产业规模化、市场主导化、品牌创新化战略；以做强做大生化医药品种创新为手段，不断扩大业务领域，迅猛提升市场份额，*******作为*******的窗口，主要生产具有自主知识产权的新特品种。1.2项目建设情况1.2.1项目建设过程中的组织实施情况1.2.1.1分工与管理结构*******项目地勘由上海金地勘探有限公司负责，设计由中石化集团上海工程有限公司设计（原上海医药工业设计院），建设工程总包单位为由南通四建集团有限公司，项目组于2010年9月份成立，项目由项目经理总负责，下设土建工程组、工艺设备组、净化工程组、公用系统工程组、机电工程组、装修工程组，每个小组负责所属的工程，向项目经理汇报工作。1.2.1.2设备购置情况第4页公用设备购置情况：编号名称型号单价数量购买日期厂家1空气压缩机GA90W-8P15m3/min90KW22.8512011-7-25无锡阿特拉斯.科普柯2冷冻机WCFX60T制冷量1982kw6812011-8-1山东烟台顿汉布什3燃油锅炉WNS4-1.25-YC4T/H44.712010-10-29江苏双良锅炉有限公司固体制剂设备编号名称型号单价数量购买日期厂家1湿法混合制粒机LHSS2529012011.8.1浙江迦南科技股份有限公司2沸腾干燥机FG1013固定提升整粒转料机NTFZ5014自动提升料斗混合机HZD1200A15料斗提升加料机NTD120016料斗清洗机QD120017有孔包衣机(防爆)BGK75B5718有孔包衣机BGK1519高速压片机PG3259.312011.7.26北京国药龙立科技有限公司10上旋式筛片机SZS230111吸尘机MCX700112风冷式粉碎机FL-250512012.6.21江苏瑰宝集团有限公司13振荡筛ZS-350114铝塑泡罩包装机DPH200235.512011.8.1北京双鹤制药装备有限责任公司15冷水机组LS25A116多功能装盒机HD220117折叠薄膜塑BZ301第5页包机18半自动装箱机ZX120119动态称重仪XS2120湿法制粒机HBG400788.412011.1.11德国胡特林公司21流化床沸腾干燥机HD200122压片机XPRESS300212.8112010.7.13英国曼尼斯特公司23泡罩机B1330800.612011.1.11德国乌尔曼公司24装盒机C2205125裹包机S302511.2.1.3产品开发情况*******片采用沈阳药科大学何仲贵教授研究的最新片剂“内加、外加法”技术后“*******”的溶出度可达90%左右，生物利用度可达80%以上，该技术达到国内抗生素最先进水平，国内领先，解决了一般发酵类抗生素的片剂溶出度和生物利用度低的问题。在*******开发的过程中，*******有限公司共申请了14项国内专利和4项国际专利，其中有6项申请已取得相关专利证书。*******片是*******有限公司开发的1.1类创新药物，目前已经完成I、II、III期临床试验。*******将主要用于治疗革兰氏阳性菌感染性疾病，尤其是上呼吸道感染，并可能用于泌尿系统感染等。经过几千例的临床实验研究，证实*******没有耐药菌产生，是一个口服安全有效的抗生素。在2010年9月，公司已经向国家食品药品监督管理局药品审评中心提交了*******片的生产批件申请，并将于近期拿到*******片的生产批件。1.2.2项目实际投资完成情况第6页课题总经费预算：7500万元，其中财务拨款760万元（实收680万元），尚未到位的专项资金支出由*******自筹资金先行垫付，专项资金主要支出为设备费475.2万元,材料费284.8万元；自筹资金6740万元，截止2013年9月30日自筹金实际到位6959.33万元，较预算超支219.33万元，自筹资金支出主要为其他费用6959.33万元，其中土地及建设费5051万元，设备购置费1589万元，设备安装319.33万元。1.2.3项目建设完成情况2010年9月，*******正式开工建设。项目选址于松江区新飞路，于2013年5月完成竣工验收。厂区占地面积约66584m2，建筑总面积约25000m2。2012年12月，按照项目课题任务书的要求完成了全部建设内容，包括普通制剂厂房、公用工程楼、行政中心楼、生活服务楼、消防泵房、污水处理站及垃圾房、危险品库和门卫等。于2013年8月，顺利通过上海市食品药品监督管理局生产许可现场核查，获得药品生产许可证，许可证号沪20110209。1.2.3.1普通制剂厂房普通制剂厂房占地面积8000m2，建筑面积15000m2，包含生产车间和质量部。已建成一楼生产车间总建筑面积约7500m2，其中净化区面积约4700m2；二楼质量部面积2025m2，其中净化区面积约1400m2，根据工艺要求，分别设计成C级和D级等不同净化级别。普通制剂厂房分为上下两层，一层设有固体制剂车第7页间、软膏车间、综合仓库、纯化水制备间等；二层设有质量部、空调机房等。固体制剂车间：固体制剂车间片剂的设计产能为2亿片/年，车间面积约2700m2，为D级洁净生产区域。分设称量区域、湿法制粒区、流化床干燥区、压片区、包装区等生产区，用于生产*******、利福昔明片。固体制剂车间配备的主要工艺设备见下表：名称型号数量厂家湿法混合制粒机LHSS251浙江迦南科技股份有限公司沸腾干燥机FG101固定提升整粒转料机NTFZ501自动提升料斗混合机HZD1200A1料斗提升加料机NTD12001料斗清洗机QD12001有孔包衣机(防爆)BGK75B1有孔包衣机BGK151高速压片机PG321北京国药龙立科技有限公司上旋式筛片机SZS2301吸尘机MCX7001风冷式粉碎机FL-2501江苏瑰宝集团有限公司振荡筛ZS-3501铝塑泡罩包装机DPH2001北京双鹤制药装备有限责任公司冷水机组LS25A1多功能装盒机HD2201折叠薄膜塑包机BZ301半自动装箱机ZX1201动态称重仪XS21湿法制粒机HBG4001德国胡特林公司流化床沸腾干燥机HD2001压片机XPRESS3001英国曼尼斯特公司泡罩机B13301德国乌尔曼公司装盒机C22051裹包机S30251第8页质量部：建成的质量部在厂房二楼，建筑面积约2700m2，分别为办公、质检及质量管理等区域。其中质检区配备多套高效液相色谱分析仪、气相色谱仪、毛细管电泳仪、紫外扫描仪、分光光度计、真空灭菌柜、恒温恒湿培养箱等检验分析仪器，以及无菌检验室、阳性菌室、工程菌室、细胞培养室等4个洁净室。软膏车间：软膏车间设计产能为2000万支/年，车间面积约1000m2，分设称量区、软膏配液洁净生产区、灌装洁净生产区以及外包装等一般控制区。用于软膏的配制、灌装以及产品的贴签包装等。软膏车间配备的主要工艺设备如下表：设备名称规格型号数量生产厂家基质罐R1041台沈阳钛压力容器制造厂冷却罐R1021台沈阳钛压力容器制造厂灌装封尾机B6001台皇将精密工业有限公司自动装盒机KK-C15001台皇将精密工业有限公司自动封箱机+无人化捆扎机FJ60SOA+LP55ARL1台上海理路包装机械有限公司喷码机A4001台上海康灿实业有限公司1.2.3.2其余生产配套设施：普通制剂厂房除建成3个GMP车间外（其中软胶囊暂时空置），还建设了工艺用水制水间、综合仓库、空调机房等。其中，工艺用水制水车间配备了一套南通海发水处理工程有限公司的纯化水系统，为车间生产提供纯化水。空调机房安装了18套上第9页海松华空调有限公司净化空调机组。综合仓库建筑面积2000m2，摆放物料和货物，配备永恒力叉车。1.2.3.3其余建设内容项目在厂区西侧建设公用工程楼、综合服务楼、消防泵房及垃圾房、危险品库、污水处理站。其中公用工程楼占地面积724m2，主要为生产提供冷冻水、压缩空气、电等能源；综合服务楼占地面积为800m2，提供全厂的工业蒸汽及洗衣房；消防泵房占地100m2，提供全厂的消防栓和喷淋消防用水；污水处理站及垃圾房占地面积76m2，为厂区的污水及垃圾处理提供场所；危险品库占地面积150m2，用于储存属于危险化学品的试剂、原料。2、技术总结目前国内一般发酵类抗生素的片剂溶出度为75%左右，生物利用度一般为30-50%。采用沈阳药科大学何仲贵教授研究的最新片剂“內加、外加法”技术后，“*******”的溶出度可达90%左右，生物利用度可达80%以上，该技术达到国内抗生素最先进水平，国内领先，解决了一般发酵类抗生素的片剂溶出度和生物利用度低的问题。2.1溶出度2.1.1溶出度检测方法参照中国药典（2005版）中同类抗生素乙酰螺旋霉素片检查项下方法，测定*******片的溶出度。第10页取本品，照溶出度测定法（附录XC第一法），以盐酸溶液（稀盐酸24→1000）为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用上述盐酸溶液稀释成每1ml中含20µg的溶液；另取本品10片，研细，精密称取适量（相当于平均片重），加乙醇适量使溶解，用上述盐酸溶液稀释，制成每1ml中含100µg的溶液，滤过，精密量取续滤液适量，用上述盐酸溶液稀释成每1ml中约含20µg的溶液。取上述两种溶液，照分光光度法（附录ⅣA），在231nm的波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计算每片的溶出量，限度为85%，应符合规定。2.1.1.1紫外检测波长的确定取*******标准品适量，以稀盐酸溶液（24→1000）作为溶剂，配制一定浓度的*******溶液，按紫外分光光度法在200～400nm波长范围内扫描，记录紫外吸收光谱（图1）。图1：取制备工艺中各种辅料，按处方比例混合均匀。取混合空白辅料细粉适量，以稀盐酸溶液（24ml→1000ml）作为溶剂，配制空白辅料溶液，按紫外分光光度法在200～400nm波长范围内扫第11页描，记录紫外吸收光谱（见图2）。图2由上述试验结可知，空白辅料在232nm处无吸收，而*******在232nm附近有最大吸收，选择232nm为测定波长。2.1.1.2线性相关性试验精密称取*******标准品10.0mg，置100ml量瓶中，以适量乙醇溶解，加盐酸溶液（24→1000）稀释至刻度，作为贮备液精密量取贮备液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0ml