58核苷酸代谢

核酸的消化吸收膳食核蛋白蛋白质核酸DNA、RNA单核苷酸磷酸核苷戊糖碱基核糖脱氧核糖（R）（dR）嘌呤碱嘧啶碱(A、G)(C、U、T)Bases/Nucleosides/NucleotidesBaseBase+Sugar=NucleosideBase+Sugar+Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine5’-triphosphate(dATP)N1C2N3C4C5C6N97NC8甲炔基(一碳单位)甘氨酸CO2Asp甲酰基(一碳单位)谷氨酰胺(酰胺基)甘氨当中站,谷氮、一碳坐两边,左上天冬氨，CO2头上顶从头合成途径的特点①参与从头合成途径的酶均在胞液中②以磷酸戊糖途径中合成的5-磷酸核糖（5-PR）为原料，经11步反应生成次黄嘌呤核苷酸（IMP）。③在合成IMP过程中，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤碱基的合成④从IMP出发再合成AMP和GMP。IMP合成的途径(11步反应)包括3个阶段A:合成激活阶段(第1步反应)。B:合成咪唑环的阶段(2--6步反应)。C:合成IMP阶段(7--11步反应)。AMP和GMP的合成磷酸核糖基焦磷酸（PRPP）嘌呤核苷酸的全程合成（反应1）5－磷酸核糖焦磷酸5－磷酸核糖胺嘌呤核苷酸的全程合成（反应2）5－磷酸核糖胺甘氨酰胺核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应3）甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应4）甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨咪唑核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应5）甲酰甘氨咪唑核苷酸5－氨基咪唑核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应6）5－氨基咪唑核苷酸5－亚氨基咪唑－4－羧酸核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应7）5－氨基咪唑－4－羧酸核苷酸5－亚氨基咪唑－4－羧酸核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应8）5－氨基咪唑－4－羧酸核苷酸5－氨基咪唑－4－甲酰胺核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应9）5－氨基咪唑－4－甲酰胺核苷酸5－氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成(反应10)5－氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸5－甲酰氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应11）5－甲酰氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸次黄嘌呤核苷酸IMP的合成过程①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶目录①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶AMP和GMP的生成（３）AMP和GMP的生成合成酶裂解酶脱氢酶合成酶(二)嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢包括3个基本过程。(1)核苷酸在核苷酸酶的作用下水解为核苷。(2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解为嘌呤碱基和1-磷酸核糖。1-磷酸核糖在磷酸核糖变位酶作用下转变为5-磷酸核糖。5-磷酸核糖进入磷酸戊糖途径进行代谢。(3)嘌呤碱基进一步代谢。一方面可以参加核苷酸的补救合成。另一方面可进入分解代谢，最终形成尿酸，随尿液排出体外不同生物嘌呤核苷酸的分解产物不同鸟、昆虫、人类非灵长类哺乳动物硬骨鱼鱼、两栖类甲壳类、无脊椎嘌呤核苷酸的分解代谢AMPIGMPGX黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸腺嘌呤核苷酸NNH2NNNR-5'-PNOHNNNR-5'-PNNH2NNNRH2OPiNH3H2O脱氨酶次黄嘌呤核苷酸H2OPiNOHNNNRNH3H2O腺嘌呤核苷脱氨酶核苷酸酶NOHNNNRNOHNNNH核糖1-磷酸Pi核苷磷酸化酶2H++O2._O2+H2O黄嘌呤氧化酶NOHNNNHHONOHNNNHHOO2H++O2._O2+H2O黄嘌呤氧化酶次黄嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤尿酸最终产物NOHNNNR-5'-P次黄嘌呤核苷酸NADP+NH3NADPH+H+还原酶Pi鸟苷核糖1-磷酸NOHNNNR-5'-PH2NNOHNNNHHONOHNNNHH2NNOHNNNRH2N鸟嘌呤核苷酸Pi核苷磷酸化酶NH3尿酸H2O鸟嘌呤酶黄嘌呤鸟嘌呤H2O正常人血浆尿酸含量：0.12-0.36mmol/L男:0.27mmol/L，女:0.21mmol/L以尿酸及其钠盐形式存在,均难溶于水＞0.48mmol/L(8mg%),析出结晶,沉积在关节和软骨等处痛风症●进食高嘌呤膳食时●体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤）●肾脏疾病尿酸排泄障碍血中尿酸↑临床上用别嘌呤醇治疗嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶痛风的尿酸钠晶体别嘌呤醇通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶而抑制尿酸的生成次黄嘌呤和别嘌呤醇别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制COHNNNHHNNOHNNNHCH次黄嘌呤别嘌呤醇PRPP别嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸从头合成的酶黄嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸合成↓反馈尿酸生成减少痛风症的治疗机制抑制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇嘧啶核苷酸的合成代谢•从头合成途径•补救合成途径二、嘧啶核苷酸的从头合成天冬氨酸谷氨酰胺CO2合成特点：嘧啶环PRPPUMP先合成嘧啶环，再与PRPP作用生成UMP嘧啶环合成的原料谷氨酰胺CO2天冬氨酸氨基甲酰磷酸嘧啶核苷酸合成的基本过程天冬氨酸谷氨酰胺CO2嘧啶环PRPPUMPCTPdTMP①③②UMP——尿苷酸（一磷酸尿苷）CTP——三磷酸胞苷dTMP——脱氧胸苷酸（一磷酸脱氧胸苷）1、UMP的合成谷氨酰胺+CO2氨基甲酰磷酸+谷氨酸CPS-Ⅱ2ATP2ADP+Pi（氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ）HNNOOHNNOOCOOHHNNHOOCOOHHNCNHCCH2COOCOOHHNH2CNHCCH2COOCOOHHHONH2CH2NCCH2COOCOOHHHOOP氨甲酰磷酸氨甲酰天冬氨酸H2O二氢乳清酸酶NAD+NADH+H+PRPPPPiCO2UMPPiR-5'-PR-5'-P　天冬氨酸氨甲酰转移酶Asp二氢乳清酸　脱氢酶UTP磷酸核糖转移酶脱羧酶乳清酸核苷酸乳清酸二氢乳清酸(一)嘧啶核苷酸的从头合成1.从头合成途径(1)尿嘧啶核苷酸的合成----6步反应HCO3_+GlnGlu2ATP2ADP+Pi氨基甲酰磷酸合成酶II①氨基甲酰磷酸NH2O=COPNH2O=COP氨基甲酰磷酸HOOCCH2CHCOOHH2N+COH2NCCH2CHCOOHNHOHO天冬氨酸氨基甲酰基转移酶②PiAsp氨基甲酰天冬氨酸OCOHNCCHHCHCOOHNHCOHNCCHCCOOHNHO乳清酸二氢乳清酸NAD+NADH+H+脱氢酶④H2O③二氢乳清酸酶COHNCCHCCOOHNHO乳清酸COHNCCHCCOOHNOR-5'-PPRPPPPi磷酸核糖转移酶⑤乳清酸核苷酸(OMP)COHNCCHCHNOR-5'-P尿嘧啶核苷酸(UMP)CO2⑥ATP(2)胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成COHNCCHCHNOR-5'-P尿苷酸激酶UDPUMP二磷酸尿苷激酶ADPUTPCONCCHCHNNH2R-5'-P-P-PGln,ATPGlu,ADP+PiATPADPCTPCPSⅠCPSⅡ分布线粒体(肝)胞液(所有细胞)氮源NH3Gln变构激活剂AGA无变构抑制剂无UMP功能尿素合成嘧啶合成氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ和Ⅱ的区别核苷酸的补救合成A/G/I+PRPPAMP/GMP/IMP嘧啶碱+PRPP嘧啶核苷酸嘧啶核苷+ATP嘧啶核苷酸+ADP嘌呤磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶核苷激酶*正常肝组织胸苷激酶活性很低CTP的合成是在三磷酸水平上进行的。UTPCTPGln+ATPGlu+ADP+PiCTP合成酶NNNH2OR5'PPPHNNOOR5'PPPdTMP或TMP的生成是在一磷酸水平上进行的。dUMPdUDPdCMPdTMPH2OPiH2ONH3NADPHNADP+thymidylatesynthaseHNNOOR5'PdCH3reductaseHNNOOR5'Pd+H+FH2FH4N5,N10-CH2-FH4FH2dTMP的合成dUDPdUMPdTMPN5，N10-甲烯基FH4FH2UDPUMP还原COHNCCHCHNOdR-5'-PdCMPdUDPPiNH3dUMPCOHNCC-CH3CHNOdR-5'-PdTMP合成酶FH2N5,N10-甲烯FH4FH4FH2还原酶NADPH+H+NADP+dTMPATP激酶dTDP激酶ADPdTTPATPADPdTMP脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)的合成H2OH2OH2NCH2CH2COOHH2NCH2CHCOOHCH3NNHONH2H2ONH3HNNHOOCH2CH2NH2NHOHOOCHNNHOOCH3CH2CHNH2NHOHOOCCH3胞嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶β-脲基丙酸CO2+NH3β-丙氨酸β-氨基异丁酸β-脲基异丁酸二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸磷酸酶嘧啶核苷核苷酶嘧啶CONCCHCHNNH2HCOHNCCHCHNOHNH3COHNCCH2CH2NOHNADPH+H+NADP+H2OCOH2NCCH2CH2NOHHOH2OCO2+NH3H2N-CH2-CH2-COOHβ-丙氨酸胞嘧啶尿嘧啶COHNCC-CH3CHNOHNADPH+H+NADP+COHNCCH-CH3CH2NOHCOH2NCCH-CH3CH2NOHHOH2OCO2+NH3β-氨基异丁酸H2N-CH2-CH-COOHCH3β-脲基异丁酸H2O胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶嘧啶氧化途径的分解一、嘌呤核苷酸的抗代谢物1.嘌呤类似物6-巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等其中6MP结构类似于次黄嘌呤2.氨基酸类似物氮杂丝氨酸（Azas）、6-重氮-5-氧正亮氨酸等其中Azas结构类似于谷氨酰胺嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)•6-巯基嘌呤的结构6-MP（-）（-）（-）PRPPPRPPAzasGln（-）（从头合成途径）（补救合成途径）R-5-PPRPPIMPAMPAXMPGMPG*6-MP和Azas的抑制作用嘧啶核苷酸的分解代谢尿嘧啶←胞嘧啶胸腺嘧啶β-脲基丙酸β-脲基异丁酸β-丙氨酸β-氨基异丁酸NH3甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMPPRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目录嘧啶核苷酸抗代谢物1.嘧啶类似物5-氟尿嘧啶（5-FU）2.叶酸类似物氨基喋呤、氨甲喋呤dUMPdTMPdTMP合成酶N5,N10-CH2-FH4FH25-FU5-FdUMPFH2还原酶氨基喋呤(-)(-)5-FU和氨基喋呤的抑制作用CDPdCDPdCTPAra-C(-)核苷类似物阿糖胞苷(Ara-C)•某些改变了核糖结构的核苷类似物叶酸类似物：•氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤(MTX)R＝H：APfolicacidNNNNNH2H2NCH2NCRONHCHCOOHR＝CH3：TXTCH2CH2COOHNNNNOHH2NCH2NCHONHCHCOOHCH2CH2COOHFH2FH4FH2还原酶叶酸NADPH+H+NADP+NADPH+H+NADP+AP或MTX--FH2还原酶UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮杂丝氨酸胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生脱氧核苷酸的合成脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸的二磷酸核苷水平上还原生成NADPH+H+NADP+H2ONDPdNDPdNTP（A、G、C）DNA合成原料dUMPdTMPdTTPdNDP+ATP激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷ND