芬太尼家族药物的临床应用 (1)

阿片类药物的药理及临床应用四川大学华西医院麻醉科罗朝志阿片类药应用现状世界范围内麻醉性镇痛药消耗量日益增加我国因管理政策偏严、医务人员顾虑，麻醉性镇痛药消耗量远低于发达国家和其他发展中国家哌替啶使用量逐年减少吗啡和芬太尼使用量逐年增加芬太尼家族的发展芬太尼1960年中国(1972)舒芬太尼1974年中国（2005）阿芬太尼1976年瑞芬太尼1990年1996年德国2003年中国芬太尼家族镇痛作用药物效能最低有效血浆浓（ng/ml）吗啡120芬太尼1000.2舒芬太尼10000.02瑞芬太尼1340.2芬太尼1.镇痛作用较吗啡强100倍，用量小，作用迅速，维持时间短，约30分钟；2.用于各种剧痛；3.与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药量；4.由于此药对心血管系统的影响很小，常用于心血管手术麻醉；5.与咪唑安定、氟哌啶醇合用有安定镇痛作用，取代度冷丁用于局麻镇静。药理作用1.效价是吗啡的100-180倍，是哌替啶的550-1000倍；2.静脉注射后，立即生效，持续时间约30min，但反复注药可产生蓄积作用；3.注药后20-90min血药浓度可出现第二次较低的峰值（周边组织→血浆，脂肪、肌肉、胃壁、肺均可储存芬太尼）；4.主要在肝内生物转化。体内过程芬太尼的脂溶性很强，故易于透过血-脑脊液屏障而进入脑;易于从脑重新分布到体内其他组织，尤其是肌肉和脂肪组织;单次注射的作用时间短暂，与其再分布有关;如反复多次注射，则可产生蓄积作用，其作用持续时间延长（不主张持续泵入）。临床应用1.临床复合麻醉的组成部分，特别适合心血管手术麻醉；2.是目前最常用的麻醉镇痛药（麻醉中、术后镇痛、癌痛）；3.局麻镇静芬太尼在局麻镇静中的应用局部麻醉时，由于病人清醒，病人处于紧张、焦虑状态要达到较满意的麻醉效果常需辅助镇静镇痛药.我国目前临床上辅助局部麻醉的镇静镇痛药多为氟哌利多+度冷丁或异丙嗪+度冷丁.度氟合剂作为局麻辅助镇静药组合疗效肯定；氟哌利多作用时间长，术毕病人仍可长时间头昏，嗜睡,加上其ɑ阻滞作用,在有些病人可引起明显的低血压；近年来由于有氟哌利多导致严重心脏意外报道，已被美国FAD定为必须谨慎使用的药物，其在临床上已有被淘汰的趋势。近年来由于有氟哌利多导致严重心脏意外报道，已被美国FAD定为必须谨慎使用的药物，其在临床上已有被淘汰的趋势。Anesthesiolog2005102(6):1094有研究表明度冷丁2mg/kg就可产生明显的心输出量降低及低血压,度冷丁有时还有组胺释放作用,并且容易成瘾,在管理上也存在问题.其应用在临床明显减少。咪哒唑仑镇静、遗忘作用强；辅助局部麻醉起效快，作用时间短，清醒较为完全；芬太尼镇痛作用强,作用持续时间中等;临床上使用对心血管系统的副作用小,和度冷丁相比,其LD50/ED50是277vs4.8,是较好的麻醉性镇痛药.因此,将咪哒唑仑+芬太尼用于局部麻醉镇静,应当是比传统氟利多+度冷丁更为理想的镇靜方法.但芬太尼呼吸抑制的副作用明显,咪哒唑仑使用不当也可导致低血压。故許多临床医生不願意使用這种鎮靜方法。选择这两种药物的不同剂量组合,通过较大样本临床实验,观察每一剂量组的疗效和副作用发生情况,并同传统的氟哌利多+度冷丁作比较,为临床使用这种镇静方法提供依据和参考.实验设计方案:本实验拟采用多中心、前瞻性、随机、双盲对照的方法,500例病人随机分成5组,每组100例.1组:咪唑安定0.04mg/kg+芬太尼0.75µg/kg;2组:咪唑安定0.04mg/kg+芬太尼1.0µg/kg;3组:咪唑安定0.06mg/kg+芬太尼0.75µg/kg;4组:咪唑安定0.06mg/kg+芬太尼1.0µg/kg;5组:氟哌利多0.05mg/kg+度冷丁1.0mg/kg;实验结果：病人的一般资料：1组2组3组4组5组试验例数100100100100100性别(男/女)48/5143/5641/5840/5943/57年龄(岁)40.4±10.8641.8±11.3939.6±11.0139.8±11.4239.5±10.56体重(kg)61.2±8.4562.6±10.3262.4±10.7662.0±9.9062.4±11.27镇静程度的观察组别1组2组3组4组5组0min4.974.894.934.934.943min4.073.513.473.394.126min3.993.503.453.223.8610min4.093.573.333.333.7715min4.183.673.443.593.7420min4.303.833.653.653.7725min4.373.933.813.873.9330min4.544.144.033.864.0435min4.654.204.124.084.1240min4.714.364.274.224.1545min4.764.424.364.324.2350min4.814.514.404.444.3055min4.834.564.584.524.3960min4.834.604.614.644.47各组在各时间点的评分EstimatedMarginalMeansofMEASURE_1TIME(min)6055504540353025201510630EstimatedMarginalMeans5.55.04.54.03.53.0GROUP12345222给药前给药后30分钟给药后120分钟未遗忘遗忘未遗忘遗忘未遗忘遗忘1组875(5.4%)6428(30.4%)8010(11.1%)2组876(6.5%)4745(48.9%)7120(22.0%)3组868(8.5%)3855(59.1%)6529(30.1%)4组796(7.1%)3549(58.3%)6221(25.3%)5组825(5.7%)6820(22.7%)7313(15.1%)统计量＝0.886＝39.610＝13.061自由度df444P值0.9270.0010.009分割两两比较1组与3、4组，5组与2、3、4组比较有差异1组与3组比较有差异术中遗忘Fig.1changesofMAP6570758085900361015304560Time(min)MAP(mmHg)Group1Group2Group3Group4Group5Fig.2changesofheartrate65707580850361015304560Time(min)HR(beatsofmin)Group1Group2Group3Group4Group5Fig.3changesofrespiratoryrate13141516170361015304560Time(min)RR(beats/min)Group1Group2Group3Group4Group5Fig.4changesofSpO29798991000361015304560Time（min）SpO2(%)Group1Group2Group3Group4Group5术中不良反应：统计量2不良反应发生率血压下降呼吸抑制上呼吸道梗阻躁动SpO2≤95%肌张力增高恶心、呕吐1组1%6%8%0%19%0%5%2组4%9%10%1%19%0%12%3组4%2%14%1%20%0%5%4组3%13%15%1%22%0%5%5组4%4%6%1%18%0%0%2.19511.8036.1130.5814.329自由度4444P值0.7000.0190.1911.0000.9650.006两两比较4组与3组比较有差异2组与5组比较有差异上呼吸道梗阻的比较2上呼吸道梗阻1分2分3分1组8002组9103组11214组9335组600统计量＝8.352P值0.0795综合咪＋芬各组的镇静作用和不良反应发生情况，第1组镇静作用较弱，第4组虽然镇静作用最好，但不良反应也最大，我们建议在临床镇静中不采用这两个组的药物剂量；我们推荐第2或第3组的药物剂量，即：咪哒唑仑0.04mg/kg+芬太尼1.0ug/kg或咪哒唑仑0.06mg/kg+芬太尼0.75ug/kg。不良反应快速静脉注射芬太尼可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬而致影响通气，可用肌松药处理。由于其药代动力学特点，芬太尼反复注射或大剂量注射后，可在用药后3～4小时出现延迟性呼吸抑制，临床上极应引起警惕!瑞芬太尼二十一世纪的阿片类药物瑞芬太尼盐酸瑞芬太尼是芬太尼家族新一代的超短效麻醉镇痛药，为µ阿片受体激动剂，镇痛作用强;作用时间短，停药后5～10分钟消失，与持续输注时间无关.瑞芬太尼在体内是通过非特异性酯酶代谢的，重复或持续输液在体内无蓄积给药剂量和速度可根据麻醉深度和手术的需要快速而精确地调整快速的、非特异性的酯酶代谢本品代谢不依赖器官功能，故肝、肾功能不全不会影响其作用持续时间，肝、肾功能不全和老年病人应用本品时无需调整剂量代谢作用与患者性别、年龄、体重及肝、肾状态无关在2～12岁的儿童中，代谢与成人无异。药物代谢不受病人体内假性胆碱酯酶的影响临床麻醉镇痛的需求注射用盐酸瑞芬太尼的特点药效强瑞芬太尼的镇痛作用与芬太尼相似起效迅速在人体内1min左右迅速达到血脑平衡作用消失快5～10min作用消失无蓄积作用独特的体内代谢方式（酯酶代谢）静脉滴注容易控制给药剂量和速度可根据麻醉深度和手术的需要快速而精确地调整术后恢复迅速术后5～10min苏醒对肝肾功能影响小肝肾功能不全病人无需调整剂量注射用盐酸瑞芬太尼——麻醉镇痛的理想选择CONTEXT-SENSITIVEHALFTIME01002003004005006000255075100AdaptedfromEganTD,etal.Anesthesiology.1993;79:881-892.MinutesSinceBeginningofContinuousInfusion10075502500100200300400500600FentanylAlfentanilSufentanilRemifentanilTimeto50%DecreaseinBloodConcentration(Minutes)临床应用由于其独特的药代动力学特点，瑞芬太尼更适用于静脉输（泵）注。控制速率输注(TCI)时，可达到预定的血药浓度；由于甘氨酸对脊髓有一定的毒性，不能用于椎管内注射(二)持续泵入法与半衰期具有阿片样作用，无阿片蓄积；连续泵入600分钟，与芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼比较发现↓↓↓始终保持半衰期（3-5分钟）其他三药均随泵入时间延长而增长(三)适用于多种手术：神经外科、门诊手术→→→→作用时间短；代谢快；术后苏醒迅速分娩镇痛、无痛人流、肝肾功能不全、产妇手术↓↓↓体内无蓄积消除快、对肝肾功能影响小(四)在特殊人群作为首选用药2-12岁的儿童；肝、肾功能不全病人；＞65岁老年人（首剂量减半，体内清除率下降）；肥胖病人（但应按标准体重给药）全麻手术推荐剂量诱导：1ug/kg;维持：单次追加→→0.5-1ug/kg；推注时间应＞60秒；持续泵入→→起始速率0.25ug/kg/min；剂量范围0.05-2.0ug/kg/min不良反应呼吸抑制，其抑制程度与芬太尼相似；呼吸抑制可很快恢复；呼吸抑制可被静注纳洛酮拮抗。循环功能的影响注意事项术后镇痛舒芬太尼•1976年首次合成舒芬太尼•1984年被FDA批准在临床应用•欧美国家广泛用于手术麻醉镇痛已长达近20年•湖北宜昌人福药业研发生产（2005年）舒芬太尼历史药代动力学瑞芬太尼舒芬太尼阿芬太尼芬太尼持续输注后半衰期3min30min50-55min＞100min非器官依赖性代谢是否否否非特异性酯酶代谢是否否否芬太尼家族的药代动力学比较芬太尼家族镇痛作用药物效能最低有效血浆浓（ng/ml）吗啡120芬太尼1000.2舒芬太尼10000.02瑞芬太尼1340.2舒芬太尼药物特点：1.与μ型阿片受体亲和能力，是芬太尼亲和能力的7-10倍2.与受体的结合具有饱和性、可逆性和特异性3.亲脂性为芬太