《药物毒理学》总论-刘瑞丽XXXX年11月

药物毒理学刘瑞丽博士药学院药理学教研室E-mail：[e-mail]教学目标1、掌握毒理学、毒物、毒性、毒素的定义；药物毒理学的定义、研究任务及领域；药物毒性作用类别。2、熟悉药物的毒性特征及药物毒性作用机制3、了解药物毒性评价程序及药物毒理学的研究进展。毒理学(toxicology)toxic拉丁语toxious(有毒的)古希腊词toxikÓn(毒物)toxon(弓箭)logy----古希腊词logos(描写)毒理学：描述毒物的学科，也有人译为毒物学1655毒理学发展简史一、古代萌芽5000年前(3000－2000B.C)。有文字记载约3500年历史。1500B.C古埃及医书中已记载Pb、Cu、Sn等有毒。我国宋朝－洗冤集录，明朝初－本草纲目。在古代，有毒物质主要被作为杀伤工具。毒理学发展简史二、产业革命前由于社会上中毒、毒杀、误服－-法医毒理化学药物的合成－-药物毒理毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus奠定基础.Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.Parcelsus(1493-1548)所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。物质本身不是毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物。三、工业革命后(19世纪)职业中毒－工业毒理学，现代毒理学开始形成。毒理学作为一门独立学科，首先由Orfila（1798-1853，西班牙医生）奠定基础，发表了第一本专著(1815年)。毒理学发展简史现代毒理学至今发展了约100年。但直到20世纪50年代以前，毒理学基本上是药理学和法医学的延伸。主要描述中毒的表现。毒理学发展简史二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学工业,环境污染严重，发生公害事件。生化和遗传学飞速发展，为毒理学的发展提供理论基础。欧美一些国家制订了法规。毒理学自身的发展。二十世纪50年代后毒理学进入快速发展时期毒理学发展简史毒理学肩负着保护人体健康、保护生态环境的重大责任，它是人类生活最为贴近的学科之一。所以，有人把它作为一个警察学科，既要对进入环境的各类化学品签发护照，又要对进入环境的化学品的危害性进行评价。Toxicologyisascienceforthewellbeingofmankind！早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重关注毒物对机体的急性危害或致死作用。现代毒理学：研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质而产生有害作用（毒性）的科学。定性：鉴定环境中导致机体伤害作用的有害物质。定量：检测导致机体危害/毒性的接触环境。现代毒理学任务实验性科学:研究毒性物质对机体有害作用发生发展表观特征和机制、最终结果及其危险因素，主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。毒理学药物毒理学研究范围药物在使用过程中，不可避免地出现不良反应的规律与特征归纳、相关机制探索。新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。药害事件回顾1、沙立度胺与海豹畸形药物：沙立度胺，反应停；治疗妊娠呕吐；时间:1957年上市；国家:前西德、英国等欧洲国家；危害：海豹畸形。沙立度胺导致的婴儿海豹肢畸形药害事件回顾2、乙烯雌酚与少女阴道癌•药物：乙烯雌酚；•治疗：患者母亲，保胎；•美国：1966-69年（波斯顿妇科医院）；•危害：少女阴道癌（8-25岁）；•迟发性毒性作用。药害事件回顾3、拜斯停与横纹肌溶解症•药品：西立伐他汀钠片•治疗：高脂/胆固醇血症；•德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4月进口；•危害：横纹肌溶解症，肾损害；•FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。4、盐酸苯丙醇胺与脑卒中•药物：盐酸苯丙醇胺，PPA;•鼻塞；•含于多种感冒药中（当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊）；•危害：出血性脑卒中；•FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂。药害事件回顾药害事件回顾5、氨基糖苷类抗生素与耳聋•药物：庆大霉素，卡那霉素；•治疗：感染性疾病；•危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，约100万。药害事件回顾2004年9月30日默沙东宣布将对治疗风湿性关节炎的万络（罗非昔布，rofecoxib）实施全球召回，原因是发现服用该药物18个月以上可能会导致心脏病和中风几率升高。2006年4月22日和24日，齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液,重症肝炎病人中先后出现两例急性肾功能衰竭症状，至29日、30日又出现多例相同症状病人。2007年1月12日，互联网出现一个名为“全国紧急封存所有佰易免疫球蛋白！球蛋白出现重大问题！”2007年12月13日发生的默克公司因怀疑在生产过程中受到污染宣布在全球紧急召回13个批次约100万支儿童HIB（B型流感嗜血杆菌）疫苗.药害事件回顾严重的药害事件使人们认识到新药临床前药物毒理学研究的重要意义。药物毒理学的性质和任务？药物毒理学：研究药物对机体有害作用的科学。1、人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致机体全身或局部病理学改变，甚至引起不可逆损伤或致死作用；2、药物对机体有害作用的发生发展与转归、毒理机制及其危险因素的科学；3、新药上市前的安全性评价和危险性评估。有毒（toxic)：具有产生一种未预料到或（并）有害于健康作用的特征。毒性（toxicity)：指理化或生物物质对机体产生的任何有毒（有害）于健康作用的特征。药物毒理学的相关术语靶部位（targetsite)：药物造成损伤的部位。毒性靶组织（targettissueoftoxicity）：被药物损伤的组织。毒性靶器官（targetorganoftoxicity)：被药物损伤的器官。药物毒理学的相关术语直接的毒性作用：药物到达损伤部位。间接的毒性作用：药物毒性作用首先改变了机体某些调节功能继而影响其他部位。药物毒理学的相关术语毒理学的研究任务描述性毒理学（descriptivetoxicology）：毒效：急性，长期（遗传毒性、生殖毒性和致癌性）；毒代：吸收、分布、代谢、蓄积；毒性作用的量效试验。机制毒理学（mechanistictoxicology）：应用毒理学（appliedtoxicology）：药物非临床安全性评价法医，临床，环境，职业毒理学研究内涵(1)验证理化或生物因素对机体有害作用的本质。(2)评价特殊染毒情况下毒性出现的可能。•认识并掌握药物的毒性作用；•为临床安全用药提供科学依据；•在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。药物毒理学的基本目的毒物(toxicant,poison,toxicagent)：通常指人工制造的毒性物质。在日常接触途径和剂量下即能对机体产生损害作用的化学物质。二、药物毒性作用类别毒素(toxin)：是活的生物有机体中存在的或向外界释放、分泌的一类具有明显生物活性物质。根据来源可分为动物毒素、植物毒素、微生物毒素三类。植物毒素(planttoxin)含苷类植物：强心毒苷、氢氰酸、皂素等含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等含酚类化合物植物：鱼藤酮(毒血藤)儿茶酚(漆树)通过叮咬或刺蛰释放的动物毒素叫毒液(venom)。微生物毒素真菌毒素内毒素(endotoxin)外毒素(exotoxin)动物毒素蛇毒：海蛇、蝰蛇、眼睛蛇、响尾蛇爬虫类：毒蜥蜴两栖类：青蛙、蟾蜍和蝾螈鱼类：鲀毒鱼类、胆毒鱼类、卵毒鱼类肉毒鱼类海洋生物：大约有4万种昆虫：蜈蚣、蝎子、蜘蛛、蜜蜂、蚂蚁等细菌毒素霉菌毒素毒物的分类靶器官（肝,肾,造血系统）用途（药物,化妆品,溶剂,食品添加剂）来源（动物和植物毒素）毒性作用（致癌,致畸,致突变）作用机制（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）致病药理学药物毒理学安全合理用药治病PharmaceuticalToxicologyPharmacology药物是一把双刃剑治疗量时通常不产生；＞最小中毒量用量过高；用药时间过长；用药者本身为过敏体质；遗传异常。药物中毒的特征药物本身的理化性质；给药情况：途径、频率等；如何被机体代谢：体内滞留时间。即影响靶组织药物浓度的因素。药物毒性的重要相关因素量反应•量效关系（dose-effectrelationship）：药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例。•量反应（gradedresponse）：毒性效应的强弱呈连续增减的量变。例：心率快慢、粒细胞数多少、血压升降等。可用具体的数字或最大反应的百分率表示。•S型曲线：毒性效应(纵)和对数浓度(横)作图；中段斜率陡→毒性效应剧烈；中段斜率平坦→毒性效应缓和。量反应•质反应（quantalresponseorall-or-noneresponse）：毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。•必须用多个动物或标本进行实验，毒性效应的强弱以阳性率表示。质反应质反应•S型曲线：累加阳性率(纵)与对数剂量或浓度(横)作图；可以看出半数效应浓度或剂量。半数致死量（medianlethaldose,LD50）：能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。半数有效量（medianeffectivedose,ED50）：能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。质反应治疗指数（therapeuticindex,TI）：TI=LD50/ED50用以表示药物的安全性。•有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以治疗指数评价药物的安全性并不可靠。•安全范围（marginofsafety）：ED95~LD5（或ED99~LD1）之间的距离。值越大越安全。安全范围药物毒性作用与药物不良反应药物不良反应（adversereaction)：符合适应症且在常用剂量下，出现不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。包括：副反应、毒性反应（含特殊毒性）、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应。药物毒性作用与药物不良反应药物毒性作用：除上述特定用药情况出现的不良反应外，还包括误用、滥用和不正当目的使用时出现的对机体损伤作用。药物毒性作用≠药物不良反应药物的毒性作用药物本身固有的，在剂量过大或蓄积过多时对靶组织（器官）呈现的危害性反应。通过临床前研究（安全性评价）和临床研究，通常可以预知，但不一定可避免。变态反应和特异质反应也归属于药物毒性作用。药源性疾病（druginduceddisease）：以药物为致病因子引起人体功能或组织结构损伤，并具有相应的临床症状和体征的疾病。如：庆大霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。药源性疾病从临床应用角度可将药物毒性作用分为以下几种：变态反应（allergicreaction）毒性反应（toxicreaction）致癌性（carcinogenesis）生殖毒性和发育毒性（reproductiveanddevelopmentaltoxicity）致突变与遗传毒性（mutagenesisandgenetictoxicity）特异质反应（idiosyncrasy）药物毒性作用类别•机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。也称过敏反应(hypersensitivereaction)。特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。变态反应（allergicreaction）变态反应（allergicreaction）皮疹过敏性紫癜•反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、造血系统抑制、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。•过敏物质：药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。变态反应（allergicreaction）•皮肤过敏试验：有作用，但有局限。