《药理学》第18章 解热镇痛抗炎药

第十八章解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesicandanti-inflammatory)二、解热镇痛抗炎药作用机理抑制环氧酶（COX）COX-1和COX-2为前列腺素合成酶的两个同工酶CoX-1参与血管紧张度调节，与胃粘膜、肾血流和血小板的聚集等有关COX-2与解热镇痛抗炎有关二、解热镇痛抗炎药作用机理抑制COX，减少中枢前列腺素合成.对COX的抑制作用和药理作用成正比*PG具致热、致痛、致炎作用非甾体类抗炎药(NSAID)解热作用仅影响散热，不影响产热，不能将体温降到正常以下PG在发热中所起的作用－直接作用镇痛作用仅能缓解中等程度的疼痛对创伤性剧痛、内脏平滑肌绞痛无效PG在疼痛时所起的作用－直接作用及放大效应抗炎作用仅用于风湿、类风湿性关节炎不能根治，不能减少合并症的发生PG在炎症中的作用－协同作用苯胺类无抗炎作用解热镇痛药的抗炎作用机制水杨酸类（salicylates)乙酰水杨酸（acetylsalicylicacid）水杨酸钠（sodiumsalicylate）(水杨酸刺激性大，仅外用）乙酰水杨酸（aspirin阿司匹林)一、体内过程：大部分在小肠吸收－酯酶水解－水杨酸血浆蛋白结合率高（80-90%）肝脏对水杨酸代谢能力有限－注意量效关系注意尿PH值与排泄量的关系二、药理作用及临床应用1.解热镇痛用于头痛、牙痛、肌肉神经痛及感冒发热2.抗风湿最大耐受量：1g/次，4次/日用于急性风湿热（首选）控制症状迅速而确切，血沉下降，主观感觉好转二、药理作用及临床应用3.抗血栓形成－注意量效关系小剂量（50-100mg）可用于防治血栓性疾病血小板中TXA2－强大的聚集诱导剂血管壁中的前列环素（PGI2）为TXA2的生理对抗剂TXA2和PGI2对阿司匹林的敏感度不同抗血栓作用机制血栓素TXA2血小板聚集阿司匹林花生四烯酸环氧酶小剂量抑制高浓度抑制血管壁PG合成酶PGI2合成减少生理性拮抗三、不良反应短期服用副作用少，长期服用时常见副作用有：1.胃肠道反应（胃溃疡患者禁用）1）直接刺激胃粘膜上腹部不适2）高浓度兴奋呕吐中枢3）胃粘膜失去了保护因子处理：饭后服药，与抗酸药或PGE2同服可减轻三、不良反应2.凝血障碍（严重肝病、vitK缺乏禁用）小剂量：抑制血小板聚集延长出血时间大剂量或长期服用：凝血酶原形成障碍出血倾向处理：补充vitK,手术前一周停药三、不良反应3.过敏（哮喘、慢性荨麻疹禁用）一般过敏反应荨麻疹、血管神经性水肿阿司匹林哮喘发生机制：PG－支气管扩张白三烯－支气管收缩处理：抗组胺药或糖皮质激素治疗平衡被打破三、不良反应4.水杨酸反应剂量过大引起表现：头晕、恶心呕吐、耳鸣、听力减退、酸碱平衡紊乱处理：停药，静脉滴注碳酸氢钠三、不良反应5.瑞夷（Reye)综合症青少年服药过程中出现肝性脑病少见但可致命四、药物相互作用阿司匹林与许多药物同服时可发生血浆蛋白置换，相互作用增强，增加副作用，如口服抗凝药，降糖药、糖皮质激素等苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen)非那西汀(phenacetin)二者都是苯胺衍生物，药理作用相同一.体内过程吸收迅速，30~60min作用达高峰，60％与葡萄糖醛酸结合；35％与硫酸结合后失效从肾脏排泄；5％羟化后转成有毒物质久用代谢产物对乙酰苯醌亚胺可引起肝细胞、肾小管细胞坏死二.药理作用及临床应用解热镇痛作用温和持久，主要对中枢的PG合成酶起作用，因此几乎无抗炎作用。其抑制作用与水杨酸类相当，常用于小儿退烧三.不良反应治疗量：不良反应少，偶有过敏性皮疹大剂量：对乙酰氨基酚－肝坏死非那西丁－高铁血红蛋白症和溶血久用：肝肾损害吡唑酮类保泰松（Phenybutazone)、羟基保泰松一.特点1.半衰期长t½=50-60h2.滑液膜中浓度高3.抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱4.有肝药酶诱导作用二.临床应用1.风湿性及类风湿性关节炎，强直性脊柱炎（急行进展期治疗效果好）2.大剂量减少肾小管对尿酸盐的再吸收，加快排泄，用于痛风治疗三.不良反应多见，10％以上需停药1.胃肠道反应与水杨酸类同2.水钠潴留肾小管对NaCl重吸收增加处理：限盐、与利尿药合用.3.过敏反应4.肝、肾损害5.甲状腺肿大及粘液性水肿抑碘吸收6.通过肝药酶诱导作用加速强心苷的代谢；因血浆蛋白结合率高，与口服降糖药、抗凝药、苯妥英钠、肾上腺皮质激素竞争血浆蛋白，使其游离，导致药效增强，毒性增加三.不良反应其他有机酸类吲哚美辛(indomethacin消炎痛)特点：1.吲哚类衍生物，最强的环氧酶抑制药（水杨酸作用的10-40倍）2.有显著的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用和保泰松相似1.其他药物无效的风湿和类风湿关节炎2.不易控制的发烧，特别是癌性发烧临床应用高达50％其中20％需停药1.严重的胃肠道反应（致溃疡、出血）2.过敏阿司匹林哮喘3.造血系统骨髓抑制4.中枢神经系统头痛，眩晕不宜长期使用不良反应乙酸类：甲芬那酸（甲灭酸）双氯芬酸（双氯灭痛）药理作用：抗炎、解热、镇痛作用强于吲哚美辛临床应用：风湿、类风湿性关节炎不良反应：同吲哚美辛其他有机酸类苯丙酸类（布洛芬）主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，效果不优于水杨酸类特点是胃肠道反应较轻其他有机酸类烯醇类（吡罗昔康）作用与吲哚美辛相似而略强长效（1次/日）主要用于风湿、类风湿性关节炎，常与糖皮质激素合用其他有机酸类选择性环氧化酶-2抑制药药物：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利优点：胃肠道不良反应、肾损害减少缺点：心血管不良反应严重（心脏病发作、中风等）