一份参照国际规范制定的新药临床试验标准操作规程

一份参照国际规范制定的新药临床试验标准操作规程(SOP)临床试验与生物统计[编者按]我国《药品临床试验管理规范》(GCP)第七条规定:“临床试验开始前,研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程等达成书面协议”。第四十六条规定:“监查员应遵循标准操作规程”。又在第十一章第五十八条规定:“申办者及研究者均应采用标准操作规程,以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施”,并且在附录二中说明:“标准操作规程(StandardOperatingProcedure,SOP)为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程”。可见,落实SOP是切实贯彻GCP的一个重要环节。为此,本刊于2001年第1,4,7期临床试验与生物统计专栏,刊出了国际制药业统计学家协会(PSI)编制的《标准操作规程指南(GSOP)》,该指南旨在对SOP的制定提供指导,以便保证在新药临床试验的资料收集、管理、分析和报告等方面都能满足GCP的要求,并且与国际协调会议(ICH)所制定的一系列指导性文件保持一致。现在刊出的这份SOP,是由新药临床试验的申办者结合具体药物,参照GSOP编制并实际执行过的,希望能够引起大家的关注、参与和讨论。一份参照国际规范制定的新药临床试验标准操作规程(SOP)崔云龙1,万阜昌2,汤旦林3,曹彩4(1北京东方百信生物技术有限公司,北京100037;2北京天施康医药科技发展有限公司,北京100037;3中日友好医院,北京100029;4国家药品监督管理局药品认证管理中心,北京100061)[关键词]新药临床试验;标准操作规程(SOP);国际规范[中图分类号]R969.4[文献标识码]B[文章编号]1003-3734(2003)02-0119-06全球制药业的竞争越来越有赖于新药开发,而新药开发中的技术含量日益增加,对临床试验设计和实际操作的要求也更加严格,这些都加剧了竞争。我国现已加入世界贸易组织,这给我国制药业带来了前所未有的机遇和挑战。如果我们能抓住机遇,就能打开通向世界市场的大门;反之,就有可能在激烈的竞争中败北。由于世界人口年龄老化,肠胃炎、关节炎、心血管病、糖尿病等疾病的患者越来越多。社会对治疗手段及效果提出更高的要求,将需要更有效的、不良反应更小的、治愈率更高的药物。全球处方药市场在过去5年中自1996年的1800亿美元增长到2000年的3080亿美元,平均年增长达14%强。最大的市场是美国,2000年的销售额为1600亿美元,占全球市场的52%。其次为西欧与日本,2000年销售额分别为730亿美元和440亿美元。发展中国家对处方药的需求也迅速增长。例如,2000年巴西销售额为62亿美元。专家预计在今后20年内药物市场仍将按此速度增长。为了跟上我国加入WTO这一新的形势,严格地贯彻执行GCP的精神,切实组织好每一次新药临床试验,有关单位有必要参照国际规范[1～5],结合国情和实际存在的问题与特定条件,编制具体的新药临床试验准操作规程(SOP)。与国际接轨的过程始于足下,从我做起。现将北京东方百信生物技术有限公司和北京天施康医药科技发展有限公司,在申报生物制品Ⅰ类新药口服酪酸梭菌、双歧杆菌二联活菌散剂与胶囊(新药证书号:S20010054;S20010055)的过程中,实际执行并经过修订的临床试验SOP公之于众,以期抛砖引玉,相互促进。1参加临床试验的单位和人员的选定[1]1.1临床试验单位的入选标准应选属国家药品监督管理局指定的国家药品临床研究基地(含所属专业),个别不属于药品临床研究基地(如304医院)又需要入选者,则需写专门报告和填写申请表,阐明理由上报。本品Ⅰ期临床试验选定解放军第304医院和山东省立医院(消化专业);Ⅱ期临床试验选定山东省立医院、北京天坛医院等5家医院(5个中心);Ⅲ期临床试验增加解放军总医院等3家医院(8个中心),并指明临床试验负责单位(山东省立医院),然后向国家药品监督管理局注册司书面报告,批准后执行。1.2试验人员(研究者、监督员、统计人员)的入选标准临床试验负责人员:应具备副主任医师(包括相当职称)以上职称,并对新药研究和某病诊治有一定造诣,经过GCP培训和熟悉GCP内容者;一般试验人员应为主治医师或具有2年以上临床实践经验的住院医师。参加本试验的临床试验负责人均为主任医师或副主任医师,总负责人为山东省立医院消化科傅丽娜主任医师。统计分析人员:应具有副高级以上职称,熟悉医药与生物统计学,能操作电脑者。本试验统计分析由中日友好医院孙瑞华副研究员完成,汤旦林教授进行指导。监查员:应具备大专以上文化,有3～5年临床医药学实践经验,经过GCP培训有一定公关能力者,本次试验监查员由本公司万阜昌教授担任。2试验用药的准备[1]2.1Ⅰ期临床试验试验例数20～30例,试验药按1∶1.2供药。2.2Ⅱ期临床试验试验病例数:试验药和对照药所需的病例数均在100例以上,双盲法观察时,试药与对照药的外观(形状、大小、颜色等)、剂型、用法、标签、包装等应均一致,按1∶1.5供药。2.3Ⅲ期临床试验开放对照观察,试验药组病例在300例以上,对照药100例以上,按1∶1.5供药。所供试药经中国药品生物制品检定所检定合格,供药时,标明药物系专供临床试验用。3试验方案、病例报告表(CRF)等的设计和准备申办者与临床试验负责单位的试验负责人及生物医学统计学者,共同制定或修改原已申报的临床试验方案,并经临床试验多中心协作会讨论、修改后确定,再送临床试验负责单位伦理委员会审批。临床试验方案的主要内容包括以下方面。3.1试验项目概述包括项目名称、题目和立题理由,试验目的和目标。3.2试验例数病例数安排应符合统计学要求,根据《新药审批方法》中有关规定:Ⅰ期临床试验,试验例数为30例。Ⅱ期临床试验,病例数≥200例,其中试验药组100例,对照药组100例。Ⅲ期临床试验,病例数≥400例,其中试验药组300例,对照药组100例。比预计例数增加10%。3.3Ⅰ期临床试验受试者选择3.3.1入选标准健康志愿受试者,年龄18～50岁,男女均可。3.3.2排除标准①有慢性胃肠道疾病史。②30d内患有其他任何急性胃肠道疾病。③患有其他疾病目前正在进行治疗。④妊娠、哺乳期妇女。⑤对微生态制剂过敏或近期用过或正在使用抗生素药物。⑥嗜酒和吸烟者。3.4Ⅱ,Ⅲ期临床试验受试者选择3.4.1急性腹泻患者入选标准①发病在24h内的急性腹泻患者。②排便次数每天3次以上,多呈黄色水样便或稀糊便,可带泡沫或少量黏液、脓血;可伴有腹痛、食欲不振、恶心、呕吐等症状。③体温38.5℃。④血常规白细胞计数15.0×109•L。⑤高倍显微镜下大便常规白细胞计数15。⑥就诊前12h未服用抗腹泻药、抗生素及其他肠道微生态制剂。3.4.2慢性腹泻(含迁延性腹泻)患者入选标准①腹泻病程2周～2个月以上。②排便次数每天3次以上,大便不成形、糊状、稀糊状(按Bristol分类为5～7型),可带泡沫、黏液;可伴腹痛、腹部不适、腹胀、排便不畅感等症状。③高倍显微镜下大便常规白细胞计数15。④3月内钡灌肠或肠镜检查除外肿瘤、炎性肠病、肠结核等。⑤入选前3d停用止泻药、抗生素及其他肠道微生态制剂。3.4.3排除标准①试验前30d内进行过外科腹部手术而引起并发症。②患有肠炎以外的其他疾病,正在药物治疗,且有可能影响试验药物观察者。③胰腺功能不全所致消化不良。④结肠器质性疾病(如溃疡性结肠炎等)和小肠疾病(如克罗恩病等)。⑤晚期肿瘤。⑥严重的心、肝、肾功能不全者。⑦妊娠、哺乳期妇女。⑧对微生态制剂有过敏史、无能力表达主诉者,如精神病患者等。⑨体温超过39℃或有中毒症状者。3.4.4剔除标准入选后发现不符合入选标准的病例,需予剔除。3.4.5中止试验①服药后出现严重的不良反应,应中止试验,但应纳入不良事件评价。②服药过程中因出现其他疾病影响药效观察,应中止试验,记入无效病例。③因无疗效要求停药或换药的病例,亦应中止试验,并按无效病例计。对发生严重不良事件,经随访最后判定与试验药物(破盲病例)有关者必须通知申办者。3.4.6病例脱落填写了知情同意书并经筛选合格进入试验的患者,凡未能完成临床试验方案所规范的治疗、观察,中途退出/失访,且疗效不明,均视为脱落病例。对脱落病例,研究者必须在CRF中填写脱落原因,并在总结中加以说明。脱落病例,应控制在10%以内。3.5试验方法3.5.1Ⅰ期临床试验口服酪酸梭菌活菌散剂,设1.0,2.0,4.0g•d-1三个剂量组,志愿受试者按分层随机法分组,每组10例。po,bid,连用10d。3.5.2Ⅱ期临床试验采用多中心随机双盲双模拟平行对照试验。220例分5个中心,每个中心22对(44例),由统计学者将44例受试者的代号(序号)随机分为2组,即先在随机数字表上查出数码,使其与受试者的入选序号一一对应,再将对应奇数随机数码者分到A组,对应偶数随机数码者分到B组。患者序号:01020304050607080910⋯⋯随机数码:7943949544⋯⋯组别(盲底):AABAABAABB⋯⋯设盲编码:101102103104105106107108109110⋯⋯表中最后一行,设盲编码前面的“1”为第1个医院的编号,后面2个数字为患者序号。1号医院的01,02号患者对应的编码为101,102,属A组(见表中第3行),服试验药;03号患者的编码为103,属B组,服对照药。以此类推。各患者所用药物分别逐例进行包装、编码。属A组者,服酪酸梭菌活菌散剂Ⅰ号+米雅(模拟)Ⅱ号片;属B组者,服米雅片Ⅰ号+酪酸梭菌活菌(模_________拟)Ⅱ号散剂。包装外面只标明编码,不得标注组别A/B。然后按编码将分装好的药物发往各临床试验中心。要做到受试者所用药物的外观、用量、用法完全一致,使研究者与受试者都不知道具体患者的组别。盲底装入信封,封口处盖章,封皮写明“设盲编码和临床试验应急信件”,由药品临床研究基地专人保存。如遇紧急事件必需破盲时,由事先指定的专人拆封,破盲时需要有见证人在场,在病例报告表上阐明理由并签名。事后要通知申办者。若发生严重不良事件,应按GCP的要求在规定时间内分别报告国家药品监督管理局药品注册司和安全监督司。3.5.3Ⅲ期临床试验采用多中心开放随机对照试验,随机分组方法和药物编码方法与Ⅱ期临床试验类似,但不设盲码。给药方法(口服)、剂量(试验药1.5g,bid)、疗程(急性腹泻3～7d,慢性腹泻14～21d)、药品包装、分发及保管,药品分发保管应有专人负责,建立领用手续。治疗中只能使用试验药和对照药(对照药与试验药应具有可比性,为公认的有效药,本试验中对照药为日本进口米雅片1.05g,bid)。若为安慰剂(模拟药)应符合伦理道德要求,治疗中如果有辅助用药或合并治疗,必须事先规定和注明。本品临床试验中规定有重度脱水者,可补液。3.6疗效评价指标应采用现行公认标准,主要有症状、体征和实验室检查,项目应定量化或半定量化;本品疗效判定标准分痊愈、显效、进步、无效4级(具体分级略),痊愈加显效合计为有效,据此计算有效率。3.7安全性评价3.7.1不良事件的定义自患者签署知情同意书并入选试验开始至最后一次随访之间,发生的任何不利医疗事件,无论与试验药物是否有因果关系,均判定为不良事件。3.7.2临床不良事件的观察与评估通过患者自发报告或医师直接观察的不良事件评价临床安全性。另外,在每次随诊时,将通过非诱导的方式询问患者有关不良事件情况,或进行检验时发现。3.7.3实验室安全性评估用下列实验室指标进行评估:①血常规(红血胞计数、血红蛋白、白细胞计数及分类、血小板计数)。②尿常规检查。③肝、肾功能(ALT,AST,总胆红素,尿素)。④实验室检查将在各研究医院进行,任何超过正常值范围的数值都将提请研究医生注意是否有临床意义。如果异常发生在用药后的不同阶段,请在不良事件表中记录,并判断与本试验药物的关系。3.7.4不良事件记录试验期间应如实填写不良事件记录表。记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。不良事