三、药物的作用机制

三、药物的作用机制PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion药物的作用机制（一）作用部位指药物初始作用的器官、组织、细胞和分子水平（二）作用方式1.理化反应2.参与或干扰细胞代谢3.补充机体所缺乏的物质而发挥作用4.参与代谢过程，影响正常代谢PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion受体(三)药物与受体1.受体研究的由来（自学）2.受体的概念和特性q受体的定义q配体(ligand)内源性配体：神经递质、激素、自体活性物质等外源性配体：药物、毒物受体对相应的配体有极高识别能力PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion受点（receptorsite）（结合点）定义q选择性(selectivity)•受体和配体•亲和力(affinity)•饱和性(saturability)•可逆性(reversibility)PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion=[RL]→R+L+生化和药理效应E+S=[ES]→E+产物解离得到的配体决非其代谢产物，而是配体原形本身而酶与底物的产物是代谢产物如：AD+aR=[ADaR]麻黄碱+aR=将AD置换出来PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion药物与受体结合•占领学说（oceupationtheory）药物与受体相互作用可用公式表达：D+RDR→E(D即为A)KD=K2K1=[D][R][DR]K1K2式中[]示摩尔浓度PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion，RT=[R]+[DR]代入上式则KD=[D]([RT]-[DR])[DR]经推导得[DR][RT]=[D]KD+[D]只有DR才发挥效应，故效应的强弱与DR结合量成比例，即PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion=[DR][RT]=[D]KD+[D]当[D]＞＞KD时，[DR]/[RT]=100%，达最大效能，即[DR]max=[RT]当[DR]/[RT]=50%时，即50%受体与药物结合时，KD=[D]PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion其意义是引起最大效应的一半时（即50%受体被占领）所需的药物剂量nKD表示药物与受体的亲和力（affinity）n亲和力表示药物与受体结合的能力nKD与药物和受体之间的亲和力成反比n亲和力指数（pD2），pD2=-logKDpD2与药物和受体之间的亲和力成正比PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion药物与受体结合不仅需要亲和力，还需要内在活性(a)EEmax=a[DR][RT]通常0≤a≤1PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion’affinityandintrinsicactivityindose-responsecurves.Forfig.(A):drugs’affinity:XYZ,andintrinsicactivity：X=Y=Z.Forfig.(B):drugs’affinity:A=B=C,andintrinsicactivity：ABC.100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500-LogC%maximalresponsesABCpD2%maximalresponses(A)(B)100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500-LogC%maximalresponsesABCpD2%maximalresponses(A)(B)100500100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500100500-LogC%maximalresponsesABCpD2%maximalresponses(A)(B)PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion~5PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion作用于受体的药物分三类：•激动药（agonist）既有亲和力，又有内在活性的药物完全激动药：有较强亲和力和较强内在活性，a=1部分激动药：有较强亲和力，但内在活性不强，a＜1（与激动药并用时，表现部分阻断作用）PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion拮抗药（antagonist）具有较强的亲和力而无内在活性a=0n部分拮抗药少数拮抗药同时有较弱的内在活性a＜1，可部分抵消其拮抗作用n竞争性拮抗药（competitiveantagonist）PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion增加激动药的剂量，仍可使药理效应保持在原来单用时的水平npA2表示竞争性拮抗药的作用强度npA2—当激动药与拮抗药并用时，2倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药引起的效应，此时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。pA2越大，拮抗作用越强。PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion~6PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）v与激动药并用时，不仅使激动药的量效曲线右移，且降低其最大效能。增加激动药剂量不能使量效曲线的最大作用强度达到原来的水平。随着此类拮抗药剂量的增加，激动药量效曲线逐渐下移PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion(A)andnoncompetitive(B)antagonists.Furthermore,inthecasesof(C)and(D),theantagonistsdisplaydifferentintrinsicactivities.%maximalresponses100logCADCB%maximalresponses%maximalresponses%maximalresponseslogClogClogC50100501001005050%maximalresponses100logCADCB%maximalresponses%maximalresponses%maximalresponseslogClogClogC50100501001005050PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion认为受体有二种状态（静息状态）RR*（活动状态）v激动药只能与R*有较大亲和力v部分激动药与R及R*都能结合，但对R*亲和力﹥R的亲和力v拮抗药对R和R*亲和力相等，且牢固结合PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion~7PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion受体大致可分四类•门控离子通道型的受体（离子通道型受体）由4~5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，位于快反应细胞膜上。由配体结合部位与离子通道二部分构成。如：N型ACh受体脑中g-氨基丁酸（GABA）受体PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion~5PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion、三磷酸肌醇（IP3）、二酰基甘油（DG）以及Ca2+，产生生物效应vG-蛋白偶联受体具有共同的基本特征•均为单一肽链形成7个a-螺旋（又称跨膜区段）往返穿透细胞膜PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion端在细胞外，C-端在细胞内，在胞内部分有G-蛋白结合区vG-蛋白主要有二类•兴奋性G蛋白（Gs）、抑制性G蛋白（Gi）•Gs：激活AC→cAMP↑•Gi：抑制AC→cAMP↓•此外，G蛋白还介导NO对GC的激活G蛋白还激活PLC（磷脂酶C）PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion~8BPDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion具有酪氨酸激酶活性的受体胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性称酪氨酸激酶受体。这类细胞膜上的受体由三部分组成胞外部分构成与配体结合区中段穿透细胞膜胞内区段有可被磷酸化的酪氨酸残基PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion细胞内受体甾体激素受体存在于细胞浆内，与相应甾体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区段与之结合促进转录如：肾上腺皮质激素受体甲状腺素受体PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion:1.Gprotein-coupledreceptors.2.ionchannelreceptors(alsocalledreceptor-operatedchannels).3.enzymesorreceptorsaffectingenzymaticactivity.4.nuclearreceptors.PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion