10药品生产管理

第十章、药品生产质量管理2第一节药品生产概述一、药品生产药品生产是指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。药品生产原料药生产阶段原料药制成制剂生产阶段31．原料药的生产（1）生药的加工（2）药用无机化合物(氯化铵、硫酸亚铁）（3）药用有机化合物①从天然物分离提取制备②用化学合成法制备③用生物技术获得的生物制品42.药物制剂的生产不同方法制得的原料药,需进一步制成适合于医疗或预防用的形式,即药物制剂(或称药物剂型),用于临床治疗。51.原料、辅料品种多2.机械化、自动化程度要求高3.卫生洁净度要求严格4.药品生产的复杂性、综合性5.产品质量要求严格、品种规格多6.生产管理法制化二、药品生产的特点第二节、《药品生产质量管理规范》（ＧＭＰ：GoodManufacturingPractice）7一、ＧＭＰ制度的发展1945年，美国FDA内部实施GMP指导文件；1962年，美国修订食品药品化妆品法中，要求实施GMP；1963年，美国FDA发布GMP法令；1969年，第22届世界卫生大会通过了WHO的GMP条文；1977年，世界卫生大会通过GMP，建议各会员国实施；8二、ＧＭＰ的类型按适用的范围分：–国际组织制定和推荐的GMP•ＷＨＯ的ＧＭＰ•欧洲自由贸易联盟的ＧＭＰ•东南亚国家联盟的ＧＭＰ–各国政府颁布的GMP•美国的ＣＧＭＰ•英国的ＧＭＰ：（《橙色指南》）•我国的ＧＭＰ；等9按法定性质分–法规性的GMP：各国的GMP–指导性的：WHO的GMP制药行业以外的ＧＭＰ–化妆品ＧＭＰ–食品ＧＭＰ–医疗器械ＧＭＰ10三、我国的ＧＭＰ（一）发展概况1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定《药品生产管理规范（试行）》和《中成药生产质量管理办法》-我国制药工业组织制定的ＧＭＰ1984年，《药品管理法》的规定，药品生产企业应实行GMP-从法律上确认了GMP1988年，卫生部颁布我国第一部法定《药品生产质量管理规范》1992年，卫生部修订颁布了《药品生产质量管理规范》1999年，国家药品监督管理局再次修订颁布GMP，即现行GMP。11（二）指导思想、原则和方法1、GMP的核心–GMP中，有关生产管理和质量管理的规定是组成GMP的核心。2、中心指导思想–任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此必须对影响药品生产质量的因素加强管理。3、ＧＭＰ的原则–一切按科学的规范办，一切都要写下来，一切都得有人签字负责。124、ＧＭＰ的方法：标准化和科学验证。（1）标准化–ＧＭＰ以统一规定为全部内容，即标准，生产全过程按此标准执行，按此标准检查，即标准化；–ＧＭＰ通过生产全过程的标准化控制影响产品质量的因素。（2）科学验证–对统一规定的标准进行科学验证，利用通过验证的标准来控制产品质量。四、《药品生产质量管理规范》的主要内容14GMP内容共十四章，87条第一章总则第二章机构与人员第三章厂房与设施第四章设备第五章物料第六章卫生第七章验证第八章文件第九章生产管理第十章质量管理第十一章产品销售与收回第十二章投诉与不良反应报告第十三章自检第十四章附则15（一）、总则适用范围–适用于药品制剂生产的全过程；–原料药生产中影响成品质量的关键工序—精制、干燥、包装16药品生产企业应建立生产和质量管理机构，各级机构和人员职责应明确。企业主管药品生产管理和质量管理负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。1、机构（二）、机构与人员172.1人员要求药品生产企业必须配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。2.2人员的培训对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。2、人员18主管生产、质量企业负责人–医药或相关专业大专以上学历；–生产和质量管理经验；–对GMP规范实施及产品质量负责生产管理部门、质量管理部门负责人–医药或相关专业大专以上学历；–生产和质量管理实践经验；–有能力对生产、质量管理中的实际问题做正确判断处理。重要19（三）、厂房与设施对厂址选择、厂区规划布局、厂房建筑要求和工艺布局、各类厂房的要求及车间布局，厂房设施、空气洁净技术等作了要求。201.1厂址选择及厂区规划布置生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得妨碍。厂房应按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局。同一厂房和邻近厂房进行的各项生产操作不得相互妨碍①在建厂或改造时，应将厂区总平面按建筑物的使用性质进行全厂性的归类分区布置。②厂区规划要考虑主、辅车间分开，人流、物流分开。③工艺布局遵循“人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调”的原则。1、厂房的总体设计与要求2122–厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施；–厂房在设计和施工时，应考虑便于进行清洁工作；–生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间；1.2厂房建筑要求工艺布局232、厂房的洁净级别的划分以及洁净厂房的要求GMP洁净室（区）空气洁净度级别表2.1厂房必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别。242.2洁净室（区）的要求①建筑布局：内表面平整光滑、窗户、天花板、管线等②气压：空气洁净室级别不同的相邻房间应保持静压差＞5帕，与室外大气静压差＞10帕；并有指示压差的装置。洁净度要求高的房间对相邻的洁净度要求低的房间呈相对正压。③温度、湿度：洁净厂房的温度和相对湿度应与其生产及工艺要求相适应；温度：18－２6°Ｃ；相对湿度：45－65％。④照度：应根据生产要求提供足够的照明；主要工作室的照度宜为300勒克斯；可设局部照明；应有应急照明设施。25GMP附则--–洁净室内人数应严格控制；–洁净室与非洁净室间设缓冲设施；–100级不得设地漏；不得裸手操作；–10000级（一万级）传输设备不得穿越低级别区域；–10万级以上的洁净工作服应在相应的洁净室内洗涤、干燥、整理，必要时灭菌；26特殊药品生产–生产青霉素类等高致敏性药品独立的厂房与设施独立空气净化设备排风口远离其他进风口–生产β-内酰胺结构（头孢类）与其它药品生产区域严格分开独立的空气净化系统，27–避孕药品与其它药品生产厂房分开独立的专用的空气净化系统。--生产激素类、抗肿瘤类化学药品避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；28（四）、物料对原、辅料、包装材料、中间产品等作了规定1、物料管理制度–药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。2、物料质量标准–药品生产所用物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准。293、物料的购、存规定3.1物料的购进（1）药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，按规定入库（2）中药材应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。3.2储存（1）待验、合格、不合格物料要严格管理，不合格物料要专区存放，有明显标志，及时处理；（2）对湿度、温度等有特殊要求的物料等，按规定条件储存；（3）固、液体原料分开储存；挥发性物料注意避免污染；（4）加工后的净药材与未加工的药材严格分开。（5）按规定的使用期限储存，无规定期限者，储存不超过3年；304、标签、说明书4.1内容药品标签、说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。经质量管理部门校对无误后印制、发放使用。4.2、保管、使用由专人保管、领用：（1）专柜、专库存放，凭指令发放，按所需领取；（2）计数发放，领用人核对、签名，使用前后核对数量；（3）标签发放、使用、销毁应有记录。31（五）、卫生规定了生产环境、生产人员、生产工艺的卫生要求和卫生管理制度。1、卫生管理制度药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。2、生产环境制定厂房、设备、容器等清洁规程。更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室产生不良影响。32生产区不得存放非生产物品；及时处理生产中的废弃物；洁净区仅限该区域生产操作人员和经批准的人员进入；洁净区应定期消毒。洁净厂房物流人流进入的方式应遵循洁净厂房的卫生管理制度。3、生产工艺卫生3334354、生产人员卫生工作服应与生产操作和洁净级别的要求相适应，不得混用；并应分别清洗、整理，制定清洗周期，必要时消毒或灭菌；药品生产人员穿戴与所从事作业相适应的服装；药品生产人员的身体健康状况应符合一定标准；并应建立健康档案；直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。3637（六）、文件规定了生产管理和质量管理文件及制度等的要求。1、药品生产管理、质量管理制度的规定药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录。厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录GMP规范和专业技术培训等制度和记录。382.1生产工艺规程、岗位操作法（1）生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的标准化汇总。包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。2、产品生产管理文件39是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、质量管理等方面的进一步详细要求。包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。（2）岗位操作法40–包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。2.2、批生产记录41药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录。3、产品质量管理文件药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。4、文件管理制度4243（七）、生产管理规定了药品生产操作管理过程中保证药品质量的基本措施和要求。1、生产工艺规程及岗位操作规则生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。442.1批和批号–在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。–每批药品均应编制生产批号。2.2批产品检查–每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。2、批生产规定452.3药品批的划分无菌药品大小容量注射剂同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。粉针剂同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。冻干粉针剂同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。46非无菌药品固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。液体制剂灌装前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。47中药制剂固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批液体、膏滋、浸膏、流浸膏灌装前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批。482.4批生产记录（1）批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。（2）批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年，未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存三年。2.5批包装记录产品应有批包装记录。2.6清场记录每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录应纳入批生产记录。49为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施：①生产前应确认无上次生产遗留物；②应防止尘埃的产生和扩散；③不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间进行；④生产过程中应防止物料及产品所产生的气体等引起的交叉污染；⑤每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；⑥药材的洗涤：流动水、一次使用、分