抗生素_江宏志

抗菌药物的合理应用一、概述㈠定义抗菌药物是一种能抑制或杀灭体内病原微生物的药物㈡对抗菌药物的评价主要着重于以下几方面1．抗菌谱大小2．抗菌力强弱3．耐药性产生情况4．药代动力学特性5．毒副作用㈢抗菌药物分类：分两大类1．抗生素：⑴β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类、其他类）⑵氨基糖苷类⑶大环内酯类⑷林可霉素类⑸多肽类⑹利福霉素类⑺氯霉素类⑻四环素类2．人工合成抗菌药物⑴喹诺酮类⑵磺胺类二、常用抗菌药物㈠β-内酰胺类：均具有β-内酰胺环，主要与青霉素结合蛋白（PBP）共价联接，通过抑制细菌体内参与细胞壁合成的转肽酶而起作用，均为杀菌剂。1．青霉素类：杀菌活性强、全身分布广、毒性低、对敏感细菌疗效满意。⑴抗菌谱：PG：G+菌、螺旋体、放线菌感染一代：对产青霉素酶的菌株有良好抗菌作用二代：广谱，对G+、G-菌的均有抗菌作用三代：广谱，对绿脓杆菌有较强抗菌活性⑵用法：用NS稀释，每天用药2~3次⑶副作用：A、过敏反应：皮疹、药物热、过敏性休克B、毒性反应：肌注可发生周围神经炎，过量应用可引起青霉素脑病⑷注意事项：A、用注射用水或NS溶解PGB、不与碱性药物（氨茶碱）配伍使用C、均要皮试2．头孢菌素类：分四代⑴一代头孢菌素：对G+菌作用较强；对青霉素酶稳定，但对其它β-内酰胺酶不稳定；对肾脏有一定毒性，与氨基糖苷或强利尿剂合用时尤其易发生。常用药物有头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定。⑵二代头孢菌素：对G+、G-菌均有较强抗菌作用。对β-内酰胺酶较稳定；对肾脏毒性小。常用者有头孢呋辛。⑶三代头孢菌素：对G-菌有较强的抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，可渗入脑脊液，对肾脏几乎无毒性。常用者有头孢他定、头孢哌酮。⑷四代头孢菌素：抗菌谱更广，对G-菌有很强的抗菌作用，对G+菌的抗菌作用较三代头孢菌素明显增强，对β-内酰胺酶更稳定，包括头孢吡肟等，用于严重感染。⑸用法：用NS稀释，每天用药2~3次（罗氏芬例外，每天1次即可）。⑹副作用：①过敏反应：与PG有不完全的交叉过敏反应（10~30%）②胃肠道反应：恶心、呕吐、纳差、腹泻③其它：肾毒性、肝损害．3．其他β-内酰胺酶类抗生素⑴碳青霉烯类：抗菌谱最广，抗菌活性强，对多数β-内酰胺酶稳定，与第三代头孢菌素无交叉耐药性，MIC与MBC（最低杀菌浓度）非常接近，对G-菌有一定抗生素后效应（PAE）。包括亚胺培南、美洛培南等。对G+、G-、厌氧菌等均有效，但MRSA、肠球菌耐药。用法：NS40ml+Tienam或美洛培南0.5ivq6h~q8h。存在问题与副作用：①对CNS有一定毒性；②半衰期短（1h）；③可被碳青霉烯酶分解；④久用易合并二重感染。⑵单环β-内酰胺类：常用者有氨曲南（君刻单）等，对G-菌有强大抗菌作用，但对G+菌和厌氧菌无作用，为窄谱抗生素。⑶β-内酰胺酶抑制剂：含棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等。棒酸（克拉维酸）、舒巴坦（青霉烷砜）、他唑巴坦均为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，本身抗菌活性低，但对多种β-内酰胺酶具有强大抑制作用。㈡氨基糖苷类抗生素1．抗菌作用机理：干扰细菌蛋白质合成2．种类与用法：含链霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、奈替米星、依替米星。肌注或静滴，静滴半小时~1小时滴完，每天一次。3．抗菌谱：较广，对G-菌有较强杀菌作用，对金葡萄也有一定作用，但对厌氧菌无效，对一些致病菌具PAE。4．副作用：⑴肾毒性⑵耳毒性：听力减退、耳聋⑶过敏反应5．药物相互作用⑴与强利尿药（如速尿）联用，耳毒性会加强⑵与其他有耳毒性的药物（如红霉素）联用，耳毒性也加强⑶与其他头孢菌素联用，肾毒性加强⑷与碱性药物联用，抗菌效能可能增强，但毒性也增加㈢大环内酯类1．作用机理：作用于核糖体23SRNA，抑制蛋白质合成。2．抗菌谱：稍窄，对G+菌、军团菌、支原体、衣原体、部分G-菌有效。3．种类与用法：第一代：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素。第二代：罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。第二代大环内酯对酸稳定，药动学性能明显改善。4．副作用：⑴消化道：恶心、呕吐、纳差⑵肝毒性：GPT↑⑶静脉给药浓度过高时可致耳鸣和听觉障碍⑷药物相互作用：抑制茶碱代谢，使其血药浓度↑。㈣多肽类抗生素万古霉素、去甲万古霉素：1．作用机理：抑制细菌细胞壁的合成，为快效杀菌剂。2．抗菌谱：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表葡菌（MRSE）、肠球菌敏感，G-菌菌耐药。3．用法：NS250~500ml+万古霉素0.5~1givdrinpBid(1h)4．副作用：⑴耳肾毒性，轻症感染、肾衰者、高龄老人、新生儿不宜使用，定期复查尿常规，肾功能，注意听力。⑵可引起静脉炎⑶过敏反应㈤喹诺酮类1．作用机理：作用于细菌的DNA旋转酶，干扰DNA合成。2．氟喹诺酮抗菌谱：广，G-菌、G+菌均有较强抗菌活性，但对厌氧菌疗效较差。司帕沙星对G-菌活性与环丙沙星相似，但对MRSA、支原体、衣原体、结核分支杆菌的抗菌活性强。4．副作用：⑴胃肠道反应：恶心、纳差、腹泻⑵CNS：头晕、头痛、失眠⑶过敏反应：皮疹、瘙痒、光敏反应⑷肝损害：如GPT↑⑸影响软骨发育，致软骨损害，孕妇，儿童慎用。5．相互作用：⑴碱性药物、抗胆碱能药、H2受体阻滞剂均可降低胃酸而使本类药物吸收↓，应避免同服。⑵RFP、氯霉素可使本类药物作用降低⑶可影响茶碱代谢，Cifran、氟啶酸与茶碱合用时茶碱血药浓度分别升高30%、11%。6．抗菌作用特点：杀菌作用起效快，抗生素后续作用（PAE）时间长。㈥其它：如四环素类、氯霉素类、林可霉素类等（略）三、抗菌药物应用的基本原则合理用药的“标准”：在对患者全面了解及掌握药理作用的基础上，安全有效地选用药物，使病人在冒最小风险下，获得最大的经济效益。㈠及早确定感染性疾病的病原诊断确立正确诊断，尽早分离病原菌。感染病人应先取其分泌物行革兰染色，根据染色结果及临床经验选择用药，注意药物疗效。如临床疗效欠佳，应根据感染病原菌的种类、特点及药物敏感试验结果更换抗菌药物。㈡熟悉药物的适应证、抗菌活性、药理作用特点、药动学和不良反应如氯霉素、氨苄青霉素、RFP、三代头孢菌素易通过血脑屏障，普通给药途径即可达到治疗浓度；洁霉素、红霉素及氟喹诺酮类在骨组织中浓度较高，较适用于治疗骨髓炎。G+菌感染不用三代头孢菌素、君刻单；肠球菌、MRSA不用泰能，前列腺炎可选用氧哌嗪青霉素、氟喹诺酮类、二三代头孢菌素等。㈢按照患者的生理、病理、免疫等状态合理选药，注意患者对药物反应的特殊性。如G-GPD缺乏者不用磺胺药，新生儿不用磺胺、氯霉素，小儿不用四环素、喹诺酮类。老年人用量宜偏小。㈣选用适当的给药方案、剂量和疗程氨基糖苷类抗生素如庆大霉素、链霉素口服吸收差，达不到有效血药浓度，故用其治疗全身感染必须注射给药，口服无效。浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、喹诺酮类等，血药浓度越高，病原菌清除越快，故应将其一天的药物分1~2次（最好1次）于较短时间内注入体内，以便达到较高的峰浓度。时间依赖性抗菌素如β-内酰胺类抗生素，其杀菌是时间依赖性的。故多数β-内酰胺类抗菌素应将每天药物分成2~6次使用较合理。四、抗菌药物的联合疗法㈠适应证：1．病因不明的严重感染：2．混合感染：3．联合用药可以使毒性较大药物的剂量得以减少。4．较长期用药细菌有产生耐药可能者，如抗结核治疗INH+RFP+SM+PZA。㈣联合使用抗菌药物注意事项⑴应联合应用不同作用机制的药物，避免同类药物合用；⑵可能会增加药物的不良反应，如一代头孢+氨基糖苷类时，肾毒性将增加⑶可能导致二重感染。五、细菌耐药性细菌耐药性的发生和发展是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的结果。细菌耐药的主要机制有：1.细菌产生抗生素灭活酶，包括β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶、超广谱酶、金属酶），氯霉素灭活酶、氨基糖苷类钝化酶等，占80%。2．改变抗生素靶位蛋白，降低和抗生素的亲和力。如MRSA产生PBP2α取代PBPs从而产生耐药。3．细菌改变细胞外膜的通透性，阻止抗生素的进入。如绿脓杆菌，占5%。4．细菌将抗生素主动外排出细胞外，如绿脓杆菌。5．细菌表面藻酸盐聚集形成生物膜，如绿脓杆菌。在细菌耐药的防治工作中应注意：1．合理应用抗菌药物，严格掌握适应证。2．争取及早作出病原学诊断，根据药物敏感试验有针对性选用抗生素。如MRSA应选万古霉素；产ESBLs用亚胺培南、美洛培南，也可选用舒普深、特治星、特美汀、丁胺卡那霉素；产AmpC酶细菌感染宜选用亚胺培南、阿米卡星、环丙沙星、马斯平等，禁用三代头孢菌素及酶抑制剂。3．避免频繁更换抗生素。4．重症感染合理联用抗菌药物。5．减少抗生素的外用。6．监测细菌耐药性，控制某些药物的使用。7．在ICU等耐药菌严重单位，严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染。㈡肝功能减退时抗菌药的作用分类药物可选用的抗菌药青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、氨基糖苷类、氟喹诺酮类甲硝唑、氨曲南、亚胺培南、乙胺丁醇、万古霉素慎用或减量的抗菌药苯唑西林、头孢哌酮、林可霉素、克林霉素红霉素、5-氟胞嘧啶、哌拉西林、阿洛西林、头孢噻肟不宜选用的抗菌药红霉素酯化物、利福平、异烟肼、两性霉素B、酮康唑、土霉素、磺胺、氯霉素、四环素㈢肾功能减退时抗菌药物的应用剂量不变剂量需适当调整剂量必须减少不宜应用大环内酯素类青霉素类庆大霉素四环素类利福霉素类头孢菌素妥布霉素呋喃妥因林可霉素类氨曲南丁胺卡那霉素萘啶酸氯霉素泰能链霉素INHSMZco奈替米星甲硝唑氧氟沙星去甲万古霉素二性霉素B头孢噻肟氟胞嘧啶头孢哌酮EMB多粘菌素类环丙沙星万古霉素