高磷血症

按照K/DOQI指南标准，根据CKD的不同分期，血磷的靶目标值有所差异：CKD3-4期：0.87-1.49mmol/LCKD5期：1.13-1.78mmol/L综合症：独特的骨骼重构紊乱，异位钙化，心血管疾病Block对6407例血液透析(HD)患者的研究发现，超过50％的患者血磷高于1.94mmol/L；王梅研究显示，在维持性血液透析(MHD)患者中80%以上存在高磷血症；0.501.502.503.504.50(mmol/L)21621.76mmol/L1.76mmol/L因故未查血磷偏高者占72.4～79%2575125(mg2/dl2)17102大于55mg2/dl2小于55mg2/dl2因故未查钙磷乘积在55mg2/dl2以上者为58.6～65.5%心血管疾病(CVD)是CKD患者的首位死亡原因，约占50%。钙磷代谢紊乱与HD患者CVD的发病率和死亡率独立相关。Block研究发现透析患者血磷及钙磷乘积升高与其死亡率独立相关。在非CKD、非CVD人群，血磷水平升高亦与其患心血管疾病的风险增加相关。血磷正常的心肌梗死后患者，其血磷水平与死亡危险、CVD事件正相关。上述流行病学资料提示：血磷的增高、甚至只是处于正常范围内的较高水平，均是CVD发病的重要危险因素。通过控制高磷血症可以减轻冠状动脉及主动脉的血管钙化。体外研究也支持高磷在血管钙化中的作用；上海交通大学钱家麒等人研究证实：非生理范围内的高磷确实可以促进体外培养的VSMCs钙化，钙化的发生与VSMCs凋亡及成骨分化有关。高磷培养可以不同程度地促进VSMCs表达骨碱性磷酸酶。高磷培养能够促进VSMCs表达I型胶原以及I型胶原与Ⅳ型胶原mRNA的表达。高磷培养后VSMCs中骨形成蛋白-2mRNA的表达均有不同程度的增加。高磷培养能够促进VSMCs中转录因子cbfα1的活化。高磷血症血管平滑肌细胞表达碱性磷酸酶、I型胶原、转录因子cbfα1等等血管平滑肌细胞成骨样改变血管钙化肾形骨病高磷血症与高磷血症、高钙血症、甲旁亢、维生素D治疗和静脉铁应用有关；一组伴有血管钙化和皮肤坏死的综合征；发生在1～4%的终末期肾脏病患者；死亡率高：60～80%；临床特征为皮肤网状坏死、青斑和痛性溃疡,多发生于肢端；组织病理学改变为软组织、微动脉及小动脉管壁钙化。参与构成骨骼：85%——无定形的磷酸钙和结晶型的羟磷灰石。构成细胞膜；参与能量代谢中关键的ATP-ADP转换；构成细胞并参与细胞代谢：磷脂、磷蛋白、磷糖、核糖核酸、去氧核糖核酸等等；平均每日摄入约1000-1200mg；约800mg被吸收到磷交换池；磷交换池：◦细胞内磷（70%）◦骨骼矿化前沿（29%）◦血清磷（1%）血液1%磷池骨形成300mg/d骨吸收300mg/d吸收950mg/d分泌150mg/d1200mg/d400mg/d（粪便排出）尿液排泄800mg/d肠道对磷的吸收食物中磷的含量肾脏对磷的排泄主要在肠道被吸收，分为主动和被动吸收；每日从胃肠道摄入的磷波动在800-1500mg；主动吸收：发生在十二指肠部，每两个Na进入肠粘膜细胞的同时，可带入一个H2PO4-或者一个HPO42-被动吸收：发生于空肠和结肠，通过细胞旁直接通路进行。肠道磷的吸收呈线性不饱和状态，即摄入的磷越多，吸收的磷越多；生理状态下，正常饮食，每日从肾小球滤过的磷大约9g，80-90%在肾小管被回吸收60％～70％在近端小管被重吸收10％～20％在远端小管被重吸收PTH、饮食磷的变化等因素大都通过调节近端肾小管管腔侧细胞膜上的Ⅱ型钠-磷转运蛋白的表达来调节肾脏对磷的回吸收。磷通过肾小管刷状缘膜上的Ⅲ型钠-磷协同转运通道(NPC)转运，低磷减少对磷的吸收，高磷则刺激这一作用。残余肾功能食物中的磷继发性甲旁亢的程度维生素D代谢物的应用透析充分性和透析时间磷结合剂的剂量抑制磷的回吸收的因素增加磷的回吸收的因素高磷饮食低磷饮食PTH生长激素糖皮质激素胰岛素慢性代谢性酸中毒甲状腺素急性呼吸性酸中毒1,25(OH)2D3高龄慢性代谢性碱中毒降钙素高钙血症心房利钠肽高磷血症低血钾Stanniocalcin高血钙利尿剂成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)CKD1～3期的患者肾脏排泄磷的能力减弱，但肾脏1,25(OH)2D3合成已明显减少，从而导致钙吸收减少，低钙血症并刺激甲状旁腺引起甲状旁腺激素(PTH)的大量释放，PTH升高后增加磷的滤过使磷的排泄维持在正常水平。破坏•肾脏功能损坏•肾脏排磷减少调节•血磷一过性升高•刺激甲状旁腺分泌PTH增多代偿•PTH抑制健存肾单位对磷的重吸收•尿磷排出增多，血磷浓度暂时恢复正常肾脏排泄磷的功能已基本丧失，体内磷的代谢旱正平衡。同时随着继发性甲状旁腺功能亢进的进一步加剧，成骨细胞、破骨细胞活跃，骨骼的代谢成负平衡，钙和磷释放入血，更加剧了磷的潴留。磷潴留使软组织和血管床成为新的磷储备池。GFR极度降低PTH无法继续将体内蓄积的磷排出体外血磷浓度明显升高继续刺激PTH分泌恶性循环直接参与钙磷代谢的激素统称为钙调节激素（calcium-regulatinghormone）；•甲状旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）•1,25双羟维生素D3[1,25(OH)2D3]•降钙素（calcitonin，CT）甲状旁腺（parathyroidgland）：分散嵌于甲状腺的背面，多数情况下有四个小体，每个重30-50mg。PTH由甲状旁腺主细胞合成和分泌。正常人血浆PTH浓度为10-50ng/L，主要在肝内水解灭活，代谢产物由肾排出体外。升高血钙，降低血磷骨骼作用：加强对骨骼中钙磷的动员，可分为快速效应和延缓效应两部分，即可对急需钙的情况作出应急反应，也能长时间维持和调节血钙水平。快速效应：PTH迅速提高骨细胞膜对Ca2+的通透性，使位于骨与骨细胞之间的骨液中的钙被转运至血液中。延缓效应：在PTH作用12-14小时后出现，通过刺激破骨细胞生成以及增强破骨细胞活动实现。肾脏作用：激活1α羟化酶，催化25(OH)D3羟化并转为活性更高的1,25(OH)2D3加强对钙的重吸收抑制对磷的重吸收调节Ca2+-ATP酶和Na+-Ca2+逆向转运体的活动促进肾小管对钙的重吸收，使尿钙排泄，血钙水平升高。降低Na-Pi转运蛋白的运转，抑制近球小管对磷酸盐的吸收；抑制肾小管上皮细胞的Na+-H+交换过程，使分泌到管腔中的H+量减少，从而减少HCO3的重吸收，所以继发性甲旁亢时，HCO3重吸收障碍，同时CL-的重吸收增加，可引起高氯性酸血症，进一步加重骨的脱盐过程。对肾脏的关键作用：激活1α羟化酶，催化25(OH)D3羟化并转为活性更高的1,25(OH)2D3血清钙水平与甲状旁腺激素的分泌水平成反变关系。维生素D浓度升高时可降低1-羟化酶的基因转录，也降低PTH基因的转录。1,25(OH)2D3可直接作用于甲状旁腺，使前PTH原mRNA减少。最基本作用•促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收；•同时也促进对镁和磷的吸收。从不同角度调节骨代谢•刺激破骨细胞前体成熟和更新，促进骨的吸收；•刺激成骨细胞活动，增加骨钙素的合成，促进骨盐沉积；•净效应：动员骨钙和磷入血其他•抑制甲状旁腺主细胞PTH的基因表达、合成和分泌活动•提高PTH的生物效应。Ca2+顺电化学梯度由肠腔经纹状缘膜转运至细胞内•1,25(OH)2D3诱导钙调蛋白-肌球蛋白1复合物的形成，促进钙在纹状缘膜的转运通过胞质内的亚细胞器，如线粒体、致密体转运Ca2+•诱导钙结合蛋白的生成，结合胞质内钙，进行转运Ca2+在细胞基底侧膜逆电话学梯度移出细胞外•诱导细胞基底侧膜的钙泵，即Ca2+-ATP酶的活性，将钙逆电话学梯度移出细胞提高血钙、血磷水平：刺激破骨细胞前体的成熟和更新，促进骨的吸收，动员Ca2+和Pi入血。促进骨形成：刺激成骨细胞活动，增加骨钙素和其他蛋白质的合成。生成主要受PTH调控；肾内1α-羟化酶的活性的高低是维生素D3活化的关键环节；PTH促进1α-羟化酶的表达，抑制24-羟化酶的转录——在使1,25(OH)2D3增加的同时，减少1,24,25(OH)3D3的生成；负反馈：在1,25(OH)2D3生成增加时，在其生成的细胞内，降低1α-羟化酶的活性PTH和磷的水平可直接调控1α-羟化酶的活性；正常人血清中的浓度约为10-50pg/ml；血中半衰期不足一小时；主要在肾脏降解并排出；受体主要分布在骨和肾；生理意义并不完全明确：切除甲状腺或甲状腺C细胞恶性肿瘤均不明显影响骨和钙盐代谢。降低血钙、降低血磷增强成骨作用降低血钙、血磷抑制肾脏对多种盐的重吸收除了PTH—VitD轴的作用外，可通过增加尿磷的排泄直接影响血清中磷的水平，参与钙磷代谢的肽类。成纤维细胞生长因子23(fibroblastgrowthfactor-23，FGF-23)分泌型曲连蛋白4(secretedfrizzledrelatedpro-Tein-4，sFRP一4)细胞外基质磷糖蛋白(matrixextracellularphosphog1ycoprotein，MEPG)FGF-7传统观念：机体磷稳态主要由PTH和1,25(OH)2D3两因子共同调节所维持；是晚近发现的最重要的调磷因子之一；可通过直接抑制近端小管钠磷转运子、促进尿磷排泄以及间接抑制1α-羟化酶表达、减少活性维生素D的合成途径降低血磷；食物Pi1400mg肠道吸收分泌Pi池沉积溶解骨和软组织活性维生素D3降钙素PTH活性VitD肾尿Pi900mg降钙素粪便Pi500mg主要与磷对甲状旁腺的作用有关。高磷血症可引起甲状旁腺的结节状增生，病理上出现瘤样增生组织，此型细胞分泌PTH不受血钙浓度的调节，导致PTH水平的明显升高和严重的继发甲旁亢。PTH的大量分泌使骨骼的代谢呈高转换状态，且骨吸收大于骨形成，为负平衡。新形成的网状骨，不能被胶原板上新形成的骨骼完全代替，使骨小梁周围纤维化。此外，骨吸收超过骨形成时，钙磷释放入血，加刷了高钙、高磷血症，是异位钙化的一个重要刺激因子。治疗目标:透析患者血磷浓度1.78mmol/L；钙磷乘积55mg2/dl2;1、饮食控制；2、药物控制——磷结合剂；3、治疗继发性甲旁亢；4、充分透析；5、减轻钙负荷；6、纠正脂代谢紊乱和慢性炎症状态。分期PTH目标范围钙、磷维持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl**(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平K/DOQI指南建议CKD3、4期患者，当血磷1.48mmol/L以及CKD5期患者血磷1.77mmol/L时，每日磷摄入量应控制在800～1000mg；营养不良？含钙磷结合剂：口服的含钙磷结合剂主要有碳酸钙（含元素钙40%）、醋酸钙（含元素钙25%）；含钙磷结合剂易导致钙负荷增加，在某种程度上可以增加血管钙化的危险性，尤其是与维生素D合用时可进一步增加血钙升高的危险性。Chertow等在一项对MHD患者的研究中发现，应用盐酸司维拉姆的患者较应用碳酸钙的患者血钙降低，冠状动脉钙化进程减慢；另一个临床试验表明，114例新进入透析患者经过18个月治疗后，盐酸司维拉姆组比碳酸钙组有更高的生存优势；Ketteler等研究表明，碳酸司维拉姆可明显降低非透析的CKD高磷血症患者的血磷水平、钙磷乘积和低密度脂蛋白水平。碳酸镧可以显著MHD患者的高磷血症和钙磷乘积