专利到期药的仿创之见

专利到期药的仿创之见1.专利到期药的市场诱惑1.1.专利药的市场利润优厚二十世纪八十年代是世界制药业开发新药的鼎盛时期，美国、欧洲、日本等发达地区的药业巨头纷纷研发新药。虽然，开发新药是一项高风险、高投入的难事，但是，为造福人类，科学家们付予了艰辛的努力，以平均每年上市50个新药的速度，为医药卫生事业不断作出新的贡献。在专利制度的保护下，辛勤的新药开发者获得了应有的、数额不小的市场利润回报，纵观世界药品市场，著名的“重磅炸弹”（年销售额5-10亿美元）基本都是专利药，无论是英国格兰素公司的雷尼替丁40亿美元/年，瑞士阿斯利康公司的奥美拉唑75亿美元/年，以及美国辉瑞公司的阿托伐斯他汀135亿美元/年……等等，专利创新药在世界药品市场创下了一个又一个辉煌的销售数字。进入本世纪以来，在专利保护的时间性限制下，许多专利药已（或将）失去保护。据报道，截至2007年，全球有35种重量级的专利药品到期，市场销售额达800亿美元，并且近五年约有120多个专利药品面临保护期满。国际药品咨询公司IMS预测，2008年全球将有200亿美元的专利药到期，该数额相当可观，这将促使仿制药市场以14%～15%的速度增长，达到700亿余美元。美国处方药中仿制药将占2/3以上，中国现状仍以仿制药为主，现以每年16%的增长率位居全球医药市场第九位，预计2011年有可能跃居全球第六位。由此可见，如此大的全球专利到期药市场“蛋糕”是十分诱人的。1.2.专利到期药的巨大诱惑深深吸引着药物仿制商由于创制一个新药受到人力、物力、财力……等各方面的极大挑战，另外，又随着全球经济趋紧的影响，人力资本、原材料价格、储运成本的上升，环境保护以及疾病变异……等因素的不断变化，开发一个新药所需资金已从上世纪2～3亿美元，提高到5～10亿美元（或更多），研发周期也从5～10年增加到10～15年。事实上近几年全球平均每年上市的新药不到30个，大大低于上世纪八十年代。因此，对于各方面条件较弱的制药商来讲，专利到期药无疑是最大的吸引者了。中国是一个发展中国家，制药业长期走着“以仿为主”的路程，诚然，在我国实施改革开放以来，实施专利保护制度之后，药物创新有了新的进展，进入WTO后，为中国制药走向国际开辟了通道，我国已开始研发新药，并有一些新药在国际市场初露端倪。但是，从全国4000余家制药企业的现况来看，还是大部分以仿制为主，这也是符合现阶段我国的国情和民情的。一方面，从资金的投入比较，国际大公司用于新药开发的费用一般占销售额的15～20%，例如辉瑞公司每年用于新药开发的资金约为四、五十亿美元，而我国制药企业一般为1～2%，最多不超过10%，这些企业也仅是凤毛麟角，差距很大，至于技术水平就更不能相提并论了。另一方面，仿制药的价格低于进口药，更受政府医保和患者的欢迎。因此，专利到期药对我国众多的仿制药商就更易受到青睐了。其次，国际上，有的国家采取对首个专利仿制药企业的首仿品种给予180天的上市独占权（在排除争议的前提下），这会给“首仿药”企业带来较大的利益。我国有关政府部门正在酝酿对“首仿药”（即首先研究申报国外已上市，而在国内未上市的药品）给予定价优先，也就是在通过专家论证以后，允许“首仿药”在统一定价的基础上适当上浮，上浮范围不超过政府规定的最高上浮。如果该项方案能予以实现，那么，对我国“首仿药”企业是极大的利好。因此，从现实出发，在专利到期药这块诱人的市场“蛋糕”面前，制药企业的仿制热情日趋高涨，纷纷磨拳擦掌，跃跃欲试。2.专利到期药的选择之见前文已叙述了仿制专利到期药的好处，那么，究竟如何从诸多的“重磅炸弹”中选择合适的品种呢？当然喽，“导航”——情报信息综合分析是不可缺少的必要前提。在全面检索调研的基础上，进行外因和内因条件的综合分析研究，最后作出最佳选择。2.1.外因分析（1）专利文献和其它相关文献检索为选择专利到期药品种，专利文献检索是做好外因分析必须进行的第一步骤。如是仅用于国内仿制生产、销售，那么，根据我国专利法规定，发明专利保护20年，因此，可以推算其法定保护期限（应注意的是，专利保护法律状况的变化，例如“自动放弃”、“视为撤回”或“专利无效”等，这些都可能导致专利提前到期。）如果还会出口到国际市场时，就需要检索该专利在相关国家的保护期限（应注意有的国家对于药品专利有一定的延长期，如美国等）。将此检索结果建立一个数据文档，作为选择品种的基础资料。其它相关文献检索的目的是了解相关品种的研发情况和技术水平，为今后仿制提供参考。然后，再结合其它因素，如市场、治疗领域……等做进一步筛选，缩小选择范围。（2）市场调研药品仿制的最终目的是进入市场，因而品种选择离不开市场调研。应瞄准有市场，并有持续市场生命，或有潜市场能力的品种。市场调研的方式，除了通过计算机检索获得市场调研资料外，还可进行专家访谈、召开咨询会或现场调研等各种形式，调研第一手的市场信息。然后在获取信息的基础上进行综合、研究与分析，科学地选择品种。必要时，可以委托专门的信息咨询机构进行调研分析。特别要注意，市场调研的重点应在于了解市场现状为前提，而预测市场发展趋势为根本，只有这样，才能尽可能做到有的放矢，减少风险，避免失误。（3）宏观环境和相关政策、法规的调研除了以上的工作之外，还必须关注宏观环境和相关政策、法规的调研。这方面，往往容易忽略，然而，宏观环境和相关政策法规的变化常会给研发和生产带来影响，有的甚至是很大的影响，例如全球经济的情况、国民经济发展速度、CPI指数。。。。。。等关系到投资的决策，其它相关政策法规还包括与医药密切相关的产业政策、科技政策、以及国家的卫生保健政策、全民医疗保险政策法规等等。这些方面的调研是一个决策者必不可少的重要步骤。仿制品种符合宏观环境的需要和法律法规的规定，可以避免投资决策的失误或少走弯路；另一方面，在熟悉政策的同时，又能合理地享用政府给予的鼓励和激励措施，以致更恰当地选择品种。（4）竞争对手的调研常言道“知己知彼，百战不殆”。在众多制药企业争抢仿制专利到期药的绿色通道情况下，强者为先！要能战胜对手，就必须了解竞争对手的情况。所谓竞争对手，既包括“既往的”，也包括“新增的”。“既往的”即是原有的竞争对象；“新增的”是指可能会选择相同仿制品种的竞争对象，也即新增的对手。对于竞争对手而言，应全面地分析其竞争力，包括人、财、物……等各方面，然后进行比较，分析自身的优势和弱势，采取措施，及时调整方略，力争抢先夺取优势跑道、占领至高地。2.2.内因分析通常，内因包括人力、财力、物力等三大主要因素。人力因素即“以人为本”，调研科技队伍状况，包括科技人员数量、结构层次、研发能力、科技水平等等。根据科研综合开发能力确定选择品种的档次（难易度），挑选适合自身仿制能力的品种。财力因素，也即俗话说的“巧妇难为无米之炊”是有一定的道理的。虽然，仿制药的研发资金极大地低于创新药，但是，仿制还是需要一笔可观的资金，约从几十万到几千万，甚至更多，资金的多少与药品的种类也有相当的关系，因而“量力而行”是最实际的考虑。物力因素，是指相应配套的硬件基础条件，包括设备、装备、场地……等。有的品种在制备时对设备、装置要求很高，这就需要根据情况来考虑了，这些都是不可忽略的硬件条件。除上述因素之外，其它还有很多条件，诸如GMP认证……等等。在经过内因、外因的调研之后，要作科学的综合分析，利用外因的条件，发挥内因的优势，结合本企业的现况，考虑本企业产品种类的延续性、产品的更新换代，以及有否同类仿制产品选择？有否与其它单位合作仿制产品的选择？总之，从实际出发，从企业的竞争力出发，科学地选择最适合本企业的仿制产品。3.专利到期药的仿创之见在确定仿制目标之后，除了引进吸收消化专利药品的生产之外，还应边仿边创，达到再次创新，用心去做，创自主知识产权，这才是真正的仿制。其实，所谓再次创新，不仿可以参照新药开发的模式，也可以获得仿创的成果，通常，创新有以下几种途径：3.1.“改造”所谓“改造”就是在仿制药的药物分子结构上进行改进，获得更有效的新药。这可以举出很多新药创制的实例，例如美国史克公司发明了抗消化性溃疡药西米替汀，继而，英国葛兰素公司发明了雷尼替丁、日本山之内公司发明了法莫替丁；近几年，美国礼莱公司又发明了尼扎替丁，有趣的是，该尼扎替丁的化学结构是由雷尼替丁的侧链和法莫替丁的母环拼合而成的。又例如，日本武田制药公司在奥美拉唑结构改造以后，发明了兰索拉唑；日本三共制药在辛伐他汀的基础上发明了普伐他汀……等等。它们都是在结构改造上取得的成果，都分别是获得专利保护的新药。3.2.“添加”通常，所述“添加”也就是在药物分子上添加新的“元素”。一般是增加新的功能，或是改变其溶解性能、增加稳定性。例如英国葛兰素公司在其发明的雷尼替丁基础上，添加了止酸药枸橼酸铋，发明了雷尼替丁枸橼酸铋，起到了原来两种药联合用药的效果，增加和扩展了疗效。有的药物可以根据其在水或有机溶剂中溶解度的需要，添加成盐或酯等等。3.3.“拆分”由于许多化合物存在异构体，经研究发现，在异构体的药物中，往往进入人体之后，仅有一种异构体起作用，而另一种异构体具有较小的，或者无生物活性，有的还有副作用。因此，制备手性药物是开发新药的热点之一，例如：具有（S）对应体的青霉胺有抗关节类的活性，而（R）型却有毒性。比较典型的例子是抗消化性溃疡药奥美拉唑，该药的左旋异构体esomeprazole（艾司奥美拉唑）同样是阿斯利康公司，在对奥美拉唑拆分后完成的新发明，获得新专利，该药比前者对胃酸的控制更佳……充分说明了通过拆分获得手性药物，能使药效更好、患者服用剂量减少、降低或避免副作用，生产成本下降等，带来更大利益。3.4.“装饰”“装饰”意味着对药品的改装和修饰，用本领域的俗语来讲，可谓是对药物的剂型、物态或组合方式予以改进，创新剂型、新品种、新晶型、新物态、新的盐、新的酯……等。（1）改进剂型在仿制新药的同时，从生物利用度、药物安全性、使用方便、贮存运输稳定性的要求等方面，提高药物性能出发，对药品剂型的改进已成了努力的方向。尤其是药物释放方式的改进，包括缓释小丸、口服渗透泵片、口腔速崩片、透皮贴片、储库型植入剂、吸入型、靶向剂等。例如抗消化性溃疡药奥美拉唑，经过改进，推出了奥美拉唑口服干混悬剂，该制剂采用抗酸技术，避免了奥美拉唑在胃内遇酸降解，使药物快速吸收。又如日本山之内公司和大正制药公司联合开发的法莫替丁口腔速崩片，以及日本公司开发的兰索拉唑口腔速崩片，在服药时不需用水送服，而且药物吸收迅速。（2）创新品种、新晶型、新物态、新盐或新酯有关这些类型的创新就更多了，例如创制新复方品种：抗高血压药洛沙坦十氯噻嗪等。创新晶型是近些年比较多的研究，例如抗高血压药洛沙坦的晶型已有A、B、C、D、E、F、G……等等，科学家们努力寻找化合物最有效的晶型，提高药物的性能。4.4.“意外”所谓“意外”，即为发生意想不到的结果。当然，此处所指的意想不到的结果是带来新惊喜的褒义词。在仿制药的进展过程中，在获得一个令人意想不到的信息启发后，就有可能得到一项新的发明，这样的“意外”在制药史上不断有一些奇迹产生。较多的例子来自于“老药新用”。很突出的例子是美国辉瑞公司抗ED新药枸掾酸西地那非，是西地那非在临床上显示的扩血管功能所致，这是一个极富代表性的“意外”发明，为此，它给辉瑞公司的股票飚升作出了不小的贡献，也轰动了全球制药业。又例如有严重副作用的“反应停”，目前正在研究它的抗肿瘤效果，以及肠道用药黄连素正在研究它的治疗糖尿病效果……等等。因此，无论是“改造”、“添加”、“拆分”、或“意外”，却都可以用“仿创”两个字来概括，在这样的仿创中，可以从其获得新的专利权，成为新的发明创造者，成为新的赢家！因此，在经济全球化进程不断深入，在新药创制难度加大和制药业竞争日益激烈的形势下，如何实施知识产权保护，如何应对一哄而上，争抢仿制专利到期药的局面，制药企业当思考怎样科学地选择品种，怎样在仿制的过程中挖掘、培育创新的问题。当然，从仿制→仿创→创新，是一个充满艰辛的历程，是一个不断努力和开拓的过程，其中有痛苦