丙肝的治疗策略药物的选择-Revised3

丙肝的治疗策略——药物的选择厦门市第三医院马龙教授病例1患者1：男性，45岁，10年前输血感染丙肝，治疗前检查：肝功能112IU/L，HCVRNA3×10*6拷贝/毫升，基因分型为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白均、甲状腺功能均正常。两年前选择了普通干扰素治疗，治疗3个月、6个月时复查HCVRNA，均未见转阴，患者坚持治疗至一年，病毒仍为阳性。宣告治疗失败，停止治疗。患者2：男性，48岁，也是10年前输血感染的丙肝，治疗前检查：肝功能120IU/L，HCVRNA6×10*7拷贝/毫升，基因分型为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白均、甲状腺功能均正常。由于经济条件比较好，为了追求最佳的治疗效果，患者选择了派罗欣治疗，治疗3个月时复查HCVRNA即已转阴，但患者仍然坚持完成了一年的治疗，治疗结束后随访半年病毒仍为阴性。问题1聚乙二醇干扰素与普通干扰素之间有何不同？A.聚乙二醇干扰素的血药浓度较之普通干扰素更稳定B.聚乙二醇干扰素一周注射一次，使用更方便，用药依从性更好C.聚乙二醇干扰素临床疗效更高D.以上全是聚乙二醇干扰素与普通干扰素的对比慢性丙肝治疗的进展——普通干扰素时代198619891.Davisetal.NEJM1989；2.DiBisceglieetal.NEJM1989;3.SaraccoG,etal.Hepatology.1993;18(6):1300-5;4.BrillantiS,etal.1994;107(3):812-7;5.罗氏首个普通干扰素α产品上市普通干扰素首次治疗非甲非乙型肝炎，并验证有效1,2FDA批准罗扰素用于临床治疗慢性丙肝普通干扰素48周疗程的疗效优于24周3普通干扰素+利巴韦林方案有更好的疗效4NIH提出普通干扰素治疗慢性丙肝的标准方案5普通干扰素的缺陷PerryC,JarvisB.Drugs2001;61:2263;GlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:556时间血清IFN水平(U/mL)1周高剂量用药血药浓度波动明显，无法持续发挥作用普通干扰素α用于丙肝治疗的局限普通干扰素单药治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过20%普通干扰素+利巴韦林联合治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过40%临床亟待一种更为高效的慢性丙肝治疗方案，从而提高临床总体SVR率慢性丙肝治疗的进展——派罗欣时代1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82；2.(5):346-55；4.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7;5.Swainetal,EASL20072002200420072005至今罗氏派罗欣全球上市III期临床派罗欣疗效全面优于普通干扰素1获得国际多中心临床试验最高总体SVR率66％4制定慢性丙肝标准治疗方案3派罗欣是治疗慢性丙肝的标准用药证实派罗欣治疗获得SVR即为“治愈”5NIH推荐派罗欣+利巴韦林作为丙肝治疗的金标准2G1:SVR约40–50%G2/3:SVR约80%更好的药代动力学——整个疗程派罗欣的血浆水平保持稳定1.AlgranatiN,etal.49thAASLD1999；2.ModiM,etal.50thAASLD2000小时5101520253024487296120144168派罗欣180mgqw首次给药后1到达稳态时2治疗5～9周时，达到稳态浓度后，派罗欣在血清中无累积00更好的病毒动力学——派罗欣持续抑制病毒水平，不发生反弹HCVRNA水平相对于基线值的平均改变(log10)治疗天数ReesinkH,etal.41stEASL2006;Abstract737510150–0.50–1–1.5慢性丙肝治疗的里程碑聚乙二醇干扰素实现了最高的总体SVR率——66%1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998:1485-1492.2.LindsayKetal.Hepatology.2001:395-403.3.徐道振,等.中华传染病杂志.2004;22:221.4.FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82.5.MannsMP,etal.Lancet.2001;358(9286):958-65.6.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7.134466010203040506070普通干扰素1998年1普通干扰素+利巴韦林2002年4派罗欣®+利巴韦林2005年6派罗欣®2004年34125PEG-IFNα-2b(12KD)2001年2PEG-IFNα-2b(12KD)+利巴韦林2001554单药治疗方案联合治疗方案FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.2002年TheNewEnglandJournalofMedicine派罗欣+利巴韦林：唯一对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案Fried研究结果：对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案Fried研究结果：对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.基因1型基因2/3型SVR(%)43%56%33%41%65%81%58%74%020406080100拷贝/mL拷贝/mL拷贝/mL拷贝/mL普通干扰素3MIU+1000/1200mg利巴韦林(n=428)派罗欣180μg+1000/1200mg利巴韦林(n=437)≤2x1062x106≤2x1062x1060102030405060708090433068798229SVR(%)Manns研究：聚乙二醇干扰素-2b(12KD)仅在低病毒载量患者中的SVR率优于普通干扰素普通干扰素+利巴韦林PEG-IFN-2b(12KD)1.5mg/kg+利巴韦林MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.n=92n=247n=96n=345n=351n=256≤2x106拷贝/mL2x106拷贝/mL基因1型基因2/3型小结聚乙二醇干扰素以其优越的药代动力学实现了干扰素的血药浓度的稳定，突破了普通干扰素的局限与普通干扰素相比，聚乙二醇干扰素-2a优势更明显，SVR更高聚乙二醇干扰素α-2a和聚乙二醇干扰素α-2b的对比——大分子与小分子的差异病例2患者男性，45岁，5年前由于手术输血感染丙肝，2年前开始接受抗病毒治疗，由于家庭经济条件比较好，医生为其选用了聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林的治疗方案，两个月后病毒即转阴，经一年的治疗，停药后继续随访半年，病毒仍为阴性，最终实现了SVR。问题2：从药代动力学及病毒动力学角度，为什么医生为其选择了聚乙二醇干扰素α-2a？A.聚乙二醇干扰素α-2a的血药浓度更稳定，依从性更高B.派罗欣无需根据体重调节剂量，使用更方便C.聚乙二醇干扰素α-2a的半衰期更长，用药间期也能保持很好的病毒抑制D.以上都是派罗欣®:疗效源于设计派罗欣可以在用药间期维持足够一周的血药浓度稳定1,2无论是多中心的国际临床研究还是临床实践均获得最高的SVR应答率1.AlgranatiN,etal.49thAASLD19992.ModiM,etal.50thAASLD20003.ZeuzemS,etal.JHepatol2005;43:250更人性化的药物剂型和更简单的剂量策略独有的聚乙二醇化:大分子,支链40KDPEG分子稳定的酰胺键结合方式释放大分子的力量第二代PEG干扰素大分子支链PEG干扰素(40KD)第一代PEG干扰素小分子线性PEG干扰素（12KD）半衰期更长降低给药频率修饰减少抗体阻止蛋白降解两种聚乙二醇干扰素的差异聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)派罗欣®(40KD)干扰素干扰素α-2b干扰素α-2aPEG结构小分子,线性12KDPEG大分子,支链40KDPEG同位异构体146结合位点氨基甲酸乙酯键，不稳定酰胺键，更稳定1.BailonP,etal.BioconjugateChem2001;12:1952.KozlowskiA,etal.BioDrugs2001;15:4193.WangY-S,etal.Biochemistry2000;39:106344.YoungsterS,etal.CurrPharmDes2002;8:21395.GraceM,etal.JInterferonCytokineRes2001;21:1103派罗欣®:大分子支链PEG分子以稳定的结合方式进行结合大分子PEG(40KD)支链,非线性稳定的酰胺键结合方式与干扰素受体的结合得以良好的保留增加了血清半衰期分布容积小40KD支链PEG分子IFN-2alargeexclusionvolume药代动力学的差异药物动力学参数第一代小分子PEG干扰素（12KD）第二代大分子PEG干扰素（40KD）派罗欣®分布容积，L806–14分布容积小清除率，mL/h1,54080降低清除率吸收半衰期，h4.650持久吸收清除半衰期，h4077延长半衰期1.PEG-Intron™.PDR®.56thed.2002.2.ReddyKRAnnPharmacother.2000;34:915-923.3.Hoffmann-LaRoche.派罗欣®Monograph.4.INTRON®A.PDR®.56thed.2002.12001000040080000244872961201441682000030000小时平均浓度(pg/mL)派罗欣®首剂后浓度1稳态浓度2只有派罗欣®的浓度才能在用药间期维持一周的稳定浓度1.AlgranatiN,etal.49thAASLD19992.ModiM,etal.50thAASLD20003.AdaptedfromGlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:55612001000040080000244872961201441682000030000小时平均浓度(pg/mL)聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)31.5µg/kgqw保证用药间期的病毒抑制用药间期病毒抑制不足聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)联合SCH503034造成一周之内病毒的反弹ZeuzemS,etal.56thAASLD2005;Abstract201聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)单独治疗(n=22)聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)+SCH503034200mgTID(n=12)聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)+SCH503034400mgTID(n=12)51015治疗天数–1.5–2.5–3–0.50MeanHCVRNAchangefrombaseline(log10)0–2–1Genotype1non-responderstopegylatedinterferonplusribavirin大分子派罗欣集中分布于肝脏和血液佩乐能分布容积大（69L）按体重调节剂量派罗欣分布容积小（6－14L）按固定剂量给药临床实际应用中，佩乐能并不是完全按体重给药，而是按照某个体重范围给予固定剂量，必然造成某些患者用药不足，部分患者用药过量根据体重确定剂量PEG-Intron™1PEGASYS®2固定剂量为冻干制剂每次注射前需要溶解为稳定的水溶液PFS可供直接注射派罗欣预充针固定剂量，使用方便，用药依从性更高1.PEG-Intron™.PDR®