中医药治疗动脉粥样硬化使用的药物

中医药治疗动脉粥样硬化使用的药物博主：老中医发表时间：2011-01-2309:24:18动脉粥样硬化的治疗更确切地说本章探讨的是冠心病的治疗，我之所以说成是动脉粥样硬化的治疗，出于两方面的考虑，一方面是冠心病的发病根源是动脉粥样硬化，另一方面在其他器官也可能存在动脉粥样硬化。我想只要是动脉粥样硬化引起的疾病都应当具有相同的机制与因素，在治疗的时候可能按照同样的方法进行。需要提醒读者的是：因为现代医学采用的治疗动脉粥样硬化的方法，不论是内科的药物治疗还是外科的手术治疗；至少按照目前现有的资料分析都不能使动脉粥样硬化斑块减退。基于这种因素，我们只对治疗的基本原则――套用军事学术语就是“战略性”问题――进行讨论；治疗的基本原则如果出现方向性问题，技术性的进步――“战术性”问题――对从根本上解决问题将不会有太大的意义。不过我们必须承认按照目前治疗的基本原则，技术的进步虽然不能从根本上解决问题，但是对未来寻找解决问题的新的原则还是有积极的作用的。至少我认为我们提出的治疗原则与方法是建立在现代医学的成就之上的，如果没有前辈们对动脉粥样硬化与胆固醇的深刻认识，我们不可能寻找到纠正内源性胆固醇的方法――正如古代中医药因为不了解“动脉粥样硬化与胆固醇的关系”更不清楚“内源性胆固醇合成代谢”机制，无法在治疗心血管疾病时【说明】对肝脏系统进行有效的治疗一样―――使动脉粥样硬化斑块减退消失。在此我向本书中提及的以及没有提及的前辈与同仁为人类科学进步及健康事业、特别是在心血管研究领域付出的辛勤努力的人们表示最崇高的敬意！任何科学进步都是建立在前人基础之上的，都是不断对自然界探索的结果；即使是在科学探索中那些――与从根本上解决问题有不同或者是错误认识的――人，一样值得我们尊敬。冠心病的分型由于1979年WHO将冠心病分为五种类型（1）：即1，无症状性心肌缺血；2，心绞痛；3，心肌梗死；4，缺血性心肌病；5，猝死。以后医学界在探讨冠心病的时候往往是分开讨论，这一点可以在各个心血管专著中看到。当然严重的冠状动脉粥样硬化还与高血压、心力衰竭等疾病相关，在讨论时同样也是专门讨论。将疾病按照不同的情况划分不同的类型这在临床治疗时候是非常必要的，但是对研究动脉粥样硬化的机制方面是没有必要的。因此本书不对单独的某一种类型的疾病进行深入探讨，至少这样对本书更适合。治疗动脉粥样硬化使用的药物一，硝酸盐类1879年Murrel首次报告硝酸甘油可用于治疗心绞痛，以后有机硝酸盐被广泛用于心绞痛和其他心血管疾病的治疗；在接下来的1980年Furchgott等、1987年Ignarro等、1988年Palmer等人不断的辛勤工作最终知道硝酸盐进入人体后释放的NO对人体的作用。人体内的NO化合物有两类，一类是外源性的，如硝酸甘油在体内释放NO；另一类是内源性的，主要存在于血管内皮细胞。硝酸盐作为外源性NO供体，进入人体后的主要作用是，舒张血管；这方面的讨论很多不再多说。有必要简单讨论一下内源性NO的问题：人体内产生NO存在两套系统【一氧化氮合成酶（NOS）】，一套是神经元型一氧化氮合酶，一套是内皮型一氧化氮合酶；诱导型一氧化氮合酶是人为作用的结果，有必要重新认识这种方法可能对人类产生的危害。既然有生产的必定有抑制的，这样才能达到系统的稳定；有两套生产NO的也应当有两套抑制NO生产的系统【NOS抑制剂】：一套是内源性一氧化氮抑制剂（ADMA），一套是L－单甲基精氨酸（L-MMA）；称为特异性内源性NOS抑制剂。两者都能竞争性抑制NOS，减少NO合成，但ADMA在血液中浓度是L-MMA的10倍，一般更为人关注。大家可以分析NO生产与抑制生产之间的关系是否有点象前面我多次引述的《尧典》中“羲氏家族”“和氏家族”观测天地的规则？生产的NO的有两套――其实也是生物在进化过程中的自我调整；一旦一套出现严重问题，另一条可以作为补充。但是这两套生产系统又有截然不同的分工，分别负责各自的系统内的细胞NO的供应。【我们姑且认为它们是“羲仲”“和仲”――他们是按照立春为始点计算一年并负责观察春秋两季的系统――这是对太阳对地的作用系统】抑制的也有两套系统，【我们姑且认为它们是“羲叔”“和叔”――他们是按照冬至为始点计算一年并负责观察夏冬两季的系统――这是对地对太阳的作用系统】。对NO的生产与抑制与《尧典》中的负责不同季节观察人比较，可能有人认为“牵强附会”；我的意思是告诉大家：中国古代对事物观察的方式是科学的，由此形成的哲学观点是有道理的；在用于生物医学观察人体内物质合成代谢应当是适合的。如果大家对此不屑一顾的话，我们可以再根据“蛋白激酶对ecNOS的正反馈调节（2）”与五行对照就会发现两者有一致性。同样可以用于其他物质的研究方面，不过凡事不要太机械；世界上的任何事情都不可能完全按照某一固定模式发展，在具体事件分析时应当学会变通，这样更好一些。如果大家对我提出的观点表示怀疑，你可以任意找一种人体内源性物质进行分析，几乎都有两套生产系统与抑制系统。细心的朋友从NO的生产与抑制之间关系应当能看出它们与中国哲学的阴阳模式一致，如果将“生产”看作“阳”，那么“抑制”就是“阴”。同样“阳”即“生产”中也有主次，大量生产的是“阳”，少量生产的是“阴”；对抑制也是如此。―――这便是“理”。有其事，必有其理；理的总结需要智慧，通过对理的总结可以反过来“求其事”――有其理，必有其事；按照“理”找“事”，这需要经验。―――这便是“道”。我想这也许是《朱子语类》中“天下未有无理之气，亦未有无气之理。气以成形，而理亦赋焉”“有是理而后有是气，有是气则必有是理”的延伸罢。如果我们不能从事物的现象中找出其中的理，只能说明我们的智慧不够；如果根据他人总结的理，无法找到对应的事，只能说明我们的经验不足。我想大家在批判任何一种观点以前，最好学会反省自己：究竟是自己的智慧不够，还是经验不足？如果你可以确定自己的智慧够、经验足的话，你必然可以找出事物之间的“道”与“理”，根据这些道理可以解决你要解决的问题；这样你在评价他人的观点的时候才能更客观、公正。前人的研究结果已经证明硝酸盐在治疗心血管疾病的主要是通过NO发挥作用，对动脉粥样硬化中的斑块内的脂质没有意义。我并不是说对治疗疾病本身没有意义――硝酸盐通过扩张血管可以为心脏提供更多的血液，应当是有积极意义的。我只是认为对从根本上治愈动脉粥样硬化作用不是太大。因此不再过多描述前人的研究成果，那样只是抄袭、引用，耽误时间。二，β受体阻滞剂该药于1960年开始应用（3），β受体阻滞剂是一种最初主要治疗心绞痛和心律失常的药物，对高血压等疾病也有一定的疗效（4）。它可减慢心率、减弱心肌收缩性，降低血压和减少心脏做功。这类药物是心血管领域重要的药物之一；β受体阻滞剂从心力衰竭的禁忌症变为适应症，该观念的更新是20世纪末最重要的进展之一（5）但是我们认为对动脉粥样硬化中的斑块尚没有发现有益的价值；因此不再讨论。三，钙通道阻滞剂1966年德国Fleickenstein实验室在论文中首次用到“钙拮抗剂”（6）；该药在20世纪80年代初期在临床上崭露头角（7），主要心血管效应（8）：1，血管扩张；2，负性变时性和负性变传导性；3，对心肌细胞的负性肌力作用；并且可能对心肌具有一定的保护作用。这类药物与β阻滞剂一样可以减少心肌耗氧量；同时可以扩张冠状动脉血管增加心肌供氧。同样这类药物对动脉粥样硬化意义不大，不具备从根本上治愈心血管疾病的基本条件；以此也不多进行探讨了。四，血管紧张素转化酶抑制剂1898年Tigerstedt和Bergmen首次发现肾素，20世纪50年代明确循环中存在完整的肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAS）（9）；血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的最早起源为1965年从巴西一种洞蛇蛇毒中分离出一种多肽，1971年Ondeti合成出第一个用于临床的ACEI；1977年第一个口服有限的ACEI，1981年首次投入市场；至今已经有20种以上的ACEI。（10）虽然认为这类药物与可以阻止血管紧张素Ⅰ，向血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）转化，且动脉硬化发生的各个阶段AngⅡ都参与。但是迄今为止没有发现这类药物对动脉粥样硬化斑块具有积极意义，按照现有的资料分析这类药物很难使动脉粥样硬化斑块减退消失。五，抗血小板药在动脉粥样硬化的形成过程中，血小板聚集、活化在血栓形成中有重要作用，但是没有任何证据证明使用这类药物可以是动脉粥样硬化向好的方向发展；估计无法做到。六，其他新近研究的药物还有诸如：磷酸二酯酶抑制剂、神经内分泌抑制剂、内皮素受体拮抗剂、抗凝药物、NEP抑制剂【用于抑制NEP活性而减少脑钠肽降解，增加内源性脑钠肽水平而治疗心力衰竭（11）】等等，以上提及的这些药物至少到今天为止没有发现对动脉粥样硬化的逆转有多少价值。七，降低外源性胆固醇的药物这类药物的药物学机理是阻断胆固醇的肝肠循环，达到降低血液中胆固醇的目的；事实已经证明这种方式不能使动脉粥样硬化斑块减退。八，降低内源性胆固醇的药物【他汀类药物】这是目前惟一一类对内源性胆固醇有意义的药物。在胆固醇合成过程中，HMG-CoA还原酶是控制合成速度的关键酶，抑制这种酶的活性可以降低胆固醇的合成量，从而达到降低胆固醇的目的。他汀药物的部分结构与HMG-CoA还原酶的基质HMG-CoA结构相似，可和HMG-CoA竞争与酶的活性部位相结合，从而阻碍HMG-CoA还原酶的作用；使胆固醇的合成量减少。在所有关于他汀类药物降低胆固醇的研究实验中，只有在2006年公布的：极高强度他汀治疗对冠状动脉粥样硬化的影响（EffectofVeryHigh-intensityStatinTherapyonRegressionofCoronaryAtherosclerosis,ASTEROID）研究中显示，瑞舒伐他汀（rosuvastatin）40mg/d，使用两年，LDL-C从最初的130.4mg/d降低到60.8mg/d，降幅为53.2％；斑块体积减小0.79％（中位数）（P.001）。在最严重的一段10mm血管中，斑块体积减少9.1％（中位数）（P.001），在整个血管中斑块减少6.8％（中位数）（P.001）。（12）在日本进行的COSMOS实验，方法：病人从开始的2.5mg/d瑞舒伐他汀（rosuvastatin），在四周内增加到20mg/d；使用时间是76周。结果：LDL-C降低38.6+/-16.9%,HDL-C升高19.8+/-22.9%（两者，P.0001）。斑块减少5.1+/-14.1%(P.0001)。结论：对稳定的冠状动脉疾病的斑块恢复具有意义，对作为中级预防有益。（13）这是迄今为止，公布的惟一的可以使动脉粥样硬化斑块减退实验的他汀类药物，但是哈佛医学院做的瑞舒伐他汀（rosuvastatin）降低LDL-C的实验，同样每天使用40mg,但是结论却是：斑块不因LDL-C的降低而减退。（14）因此我个人对瑞舒伐他汀（rosuvastatin）可以使动脉粥样硬化斑块减退表示怀疑，理由：第一，实验时间太长，ASTEROID有两年的时间，COSMOS时间76周；在这中间可能因为病人自身因素动脉粥样硬化斑块发生轻微的改变。第二，斑块减少的量太少，ASTEROID斑块改变0.79％对改变血管血流量是没有任何意义，甚至这在允许误差范围内。即使是COSMOS斑块也仅仅是改变5.1+/-14.1%，这个改变量本身还包含斑块增加的成分，既是斑块平均减少5％是完全可以做到的，但是并不表示血管血液通过量就增加。第三，实验中缺乏最关键的数据――斑块最大狭窄截面，这是决定血液通过量的关键。根据我们对动脉粥样硬化斑块影像学的研究情况看，这是一个非常复杂的问题。在对照观察使用药物前后影像学证据的时候，任何细微的疏忽都能导致实验数据的失真；比如对某一斑块最大狭窄截面的观察，如果单纯的按照百分比计算计算斑块最大狭窄截面与血管截面的比值，或者单纯的计算血管空腔面积，都是可能出现错误的。因为病人很可能在检查前后血管自身截面发生变化，也许是扩张药物的因素、也许是自身紧张的因素、也许