XXXX年美国肝病研究学会与美国胃肠病学会实践指南；酒精性肝

2010年美国肝病研究学会与美国胃肠病学会实践指南；酒精性肝病前言这些建议提供了一个有数据支持的方法，建议基于以下几点（1）对全世界近期发表的该主题文献进行正式的回顾和分析（Medline检索）；（2）美国内科医师学会评估健康实践和设计实践指南的使用手册1；（3）方针政策，包括AASLD在发展和运用实践指南的政策以及ACG关于指南的政策声明2；和（4）作者在该专业领域的经验。这些建议的目的是给医师提供诊断，治疗和预防方面的首选方法。与标准的治疗原则相比，这些建议应根据每例患者具体情况灵活运用，具体的这些建议来自于相关发表资料。为更充分的表示支持推荐意见的依据质量，AASLD实践指南委员会给每项推荐意见都提供了证据的评级（反映了利益与风险）和水平（评价其强度或可信度）（表1，选自美国心脏病学会和美国心脏协会实践指南）3，4。Ⅰ.流行病学与自然史酒精性肝病(ALD)包括一系列损害，从单纯性肝脂肪变性到最终肝硬化，它是人类已知最老的肝损害形式，有证据表明至少早在新石器时期（大约10,000B.C.）就存在酿造酒5，并且伴随它肝脏疾病存在同样长时间。酒精仍然是全世界范围肝脏疾病的主要病因之一，ALD病人常常与同时发生的其他肝脏疾病（如并存非酒精性脂肪性肝病，慢些病毒性肝炎）共有危险因素。早在其它肝脏疾病被认识或具体测试可利用之前，ALD的许多自然史研究甚至治疗资料已实施，因此，在一些这样的研究中酒精的个体影响就可能由于这些附加的其它肝脏损害所混淆，尽管有局限，关于ALD的资料仍然足够阐述该病的病理生理。影响肝损害的发展可能因素包括酒精消费的剂量，时间和种类；饮酒模式；性别；种族；以及相关危险因素包括肥胖，铁负荷，伴随的病毒性肝炎感染和遗传因素。世界各地酒精摄入种类有地理差异6，大约2/3的成年美国人摄入一些酒精7，大多数摄入少量或中等数量并且这样做没有临床疾病的证据8-10。然而，一种类型饮酒者大量摄入酒精发展为生理耐受和脱瘾过程而被诊断为酒精依赖11，第二种类型为酒精滥用者和问题饮酒者，是有害的使用酒精，定义为发展的消极的社会和健康后果的饮酒（如无业者，失去家庭，器官损害，意外伤害或死亡）12，还没有认识到酗酒仍然是一个显著的问题并且损害在预防和治疗ALD病人上的努力13，14。虽然确切的流行病学尚不清楚，估计大约7.4%的成年美国人满足1994年诊断酒精滥用和/或酒精依赖的DSM-IV标准15，非常近期的资料显示4.65%满足酒精滥用标准和3.81%满足酒精依赖标准16，在2003年，44%的来源于肝脏疾病的死亡归咎于酒精17.来源于酒精性肝病的人口死亡率水平与全国酒精饮料销售数据显示的人均酒精消费有关，关于葡萄酒饮用者可能较低的肝损害风险其资料有相矛盾之处18，19。一项流行病学研究预计人均酒精消费每增加1升（独立型的饮料），男性肝硬化增长14%而女性肝硬化增长8%20，在限制配给酒精使用以及定义酒精性肝病上这些资料必须被考虑。科技文献过去常常使用不同的标准饮用量定义（表2），许多研究是通过与病人或其家人面谈以确定饮酒模式，这种方法受许多偏差的影响，可以导致无效的酒精消费的评估21.虽然可利用的资料有其局限性，自1996年产生的世界卫生组织（WHO）全球酒精数据库系统可用于评估世界范围的酒精消费类型以及允许比较酒精相关发病率与死亡率22，在发达国家酒精相关性疾病的负担最高，总伤残调整生命年数值可高达9.2%，而且，甚至在世界发展中地区酒精也在全球疾病负担中占有较大的比例，并且随着时间的推移预计在这些地区将出现重大的增长22，23.Ⅱ.疾病谱酒精相关性肝损害的疾病谱从单纯性肝脂肪变性到肝硬化呈现多样化，疾病发展没有必然地截然不同的阶段，反而，在个体中可同时出现多种阶段24，25，ALD常常分为3种不同的病理类型；脂肪肝或单纯性肝脂肪变性，酒精性肝炎，和慢些肝炎并肝纤维化或肝硬化26，后者有许多病理学改变（有不同程度的特异性ALD改变）包括Mallory’s小体，巨大线粒体，或中央静脉周围和窦周纤维化24.摄入超过60g/天酒精的90%个体出现脂肪肝27，但也可发生在摄入少于上述量的个体人群28，单纯无并发症的脂肪肝通常无症状并且有自限性，在戒酒后4-6周可以完全可逆29，然而，几项研究提示尽管戒酒仍有5%-15%的病人进展为纤维化及肝硬化30，31，一项研究显示持续的酒精使用(＞40g/天)增加30%的进展至肝硬化风险，以及纤维化或肝硬化风险达37%32。纤维化相信起始于中央静脉周围区域并且受酒精摄入量的影响33，34，中央静脉周围纤维化与纤维连接蛋白沉积可发生在40%-60%平均25年每天饮酒超过40-80g的病人，中央静脉周围硬化是酒精性肝损害进展至纤维化或肝硬化的一个显著的独立危险因素33，35，ALD最终发展为肝硬化，通常为小结节型，偶然也可为混合型或大结节型36.部分ALD可发展为重度酒精性肝炎(AH)，总体上近期预后差37，重度酒精性肝炎亦表达了一种疾病谱，从轻度损害到严重的影响生命的损害，并常常表现为慢性肝脏疾病背景下的急性改变38，39，其确切的患病率尚不清楚，但ALD病人的病理研究显示AH可占住院酒精性肝病病人的10%-35%40-42，通常，有症状的病人表现为晚期肝脏疾病，超过50%的病人伴随有肝硬化并有急性失代偿，而且，甚至相对较轻的病人也有高的进行性肝损害风险，50%的病人进展为肝硬化43，44，在持续滥用酒精的病人AH恶化至永久的损害的可能性增加，一项小的研究随访达18个月显示戒酒并不能保证完全可逆，仅27%的戒酒病人有病理上的正常化，而18%得病人进展为肝硬化，其余病人有持续的AH45。Ⅲ.危险因素不像其它许多肝毒素，酒精诱导的肝脏疾病或肝硬化发展恶化的可能性并不完全是剂量依赖性，因为它可仅发生在部分病人。许多危险因素被确认可影响发展和恶化肝脏疾病风险。酒精摄入量（独立的摄入种类）是ALD发展的最重要的危险因素46，酒精摄入的数量与肝脏疾病的发展不是明确的线性关系47，48，然而，在人均酒精消费与肝硬化患病率之间存在显著相关49，男性摄入酒精＞60-80g/天，女性摄入酒精＞20g/天≥10年发展为肝硬化风险增加6，50，然而，甚至摄入上述水平的酒精也仅有6%-41%发展至肝硬化6，51，一项基于人群的队列研究近7000例两个意大利北部社区人群，甚至在有非常高的每日酒精摄入量（＞120g/天）的病人，仅13.5%发展为ALD50,肝硬化或非肝硬化慢些肝脏疾病的风险随总的一生酒精摄入超过100kg或每日摄入＞30g/天而增加50，与非饮酒者比较每日酒精摄入＞30g/天发展为肝硬化或低程度的肝脏疾病的概率分别为13.7和23.650.酒精消费的种类可以影响发展肝脏疾病的风险，民意调查超过30000例丹麦人群，摄入啤酒或烈性酒与摄入葡萄酒比较更可能与肝脏疾病相关18.另一种确认的因素是饮酒的方式，与仅在就餐时间饮酒比较，在就餐时间外饮酒据报道增加ALD风险2.7倍52。狂饮被一些研究者定义为一次就餐男性饮用5杯女性饮用4杯，显示增长ALD风险以及全因死亡率53，54.女性对酒精介导的肝毒性敏感性是男性的2倍，与男性比较较低剂量和较短时间的酒精消费也可以发展为更为严重的ALD55，一些研究显示在消费同样数量的酒精后女性与男性的血液酒精水平不同56，这是由于胃的乙醇脱氢酶数量不同，女性身体脂肪比例更高，或月经周期酒精吸收的变化57。基于流行病学证据的酒精阈值效应，建议在没有其它慢些肝脏疾病的人群男性“安全”酒精摄入限制在每周21单位女性限制在每周14单位（1个单位定义等同于8g酒精）58，59，然而，其它的资料认为更低的酒精数量对女性也是有毒的，表明女性更低的阈值或许是每周不超过7个单位47。更高的肝损害的风险可能是与个体的人种及种族遗传有关60，非洲裔美国人与西班牙男性酒精性肝硬化比例高于高加索男性，并且西班牙男性死亡率最高61，这些差异与酒精消费数量的不同并没有相关性62.蛋白质热量营养不良出现及程度在ALD病人预后中起着重要的作用，死亡率增加与营养不良程度成正比，接近80%病人为重度营养不良（低于正常的50%）63，微量元素异常如肝脏维生素A消耗或维生素E水平下降也可以潜在的加重肝脏疾病64，在动物中摄取富含多不饱和脂肪加重酒精诱导的肝脏疾病65，但摄取富含饱和脂肪酸可以起预防作用，肥胖与超重与ALD风险增加有关66，67.另外环境因素，遗传因素容易诱发酗酒和ALD68-70，生长在领养家庭中的酗酒者小孩较非酗酒者领养的小孩有显著高比例的酒精依赖（18%比5%）71。基于人口的研究显示其中如有饮酒者则同卵双胞胎大约两倍于双卵孪生很可能饮酒，同卵双胞胎更可能有相似的酒精消费频率与数量72，并且，同卵双胞胎酒精性肝硬化比例显著高于双卵孪生73.最后，基因多态性参与酒精的新陈代谢（包括乙醇脱氢酶，乙醛脱氢酶，和细胞色素P450系统），在这其中调节内毒素介导的细胞因子释放与ALD有关74，75，然而，在资料中，酒精滥用的特异性易感基因异常与ALD发展还没有牢固地确定。慢些病毒性肝炎与酒精之间有明确的协同作用，共同作用较单独导致更晚期的肝脏疾病。丙型肝炎病毒与酒精结合较酒精单独诱发更晚期肝损害76，77，患病年龄轻，更重的病理特征和生存率下降78。一项大的队列研究输血后丙型肝炎病人过量的酒精滥用的影响，显示肝硬化比例上升30倍79，虽然确切的酒精毒性阀值尚不清楚，在病人中风险可能是低的和非均匀的，但按照这些资料似乎应慎重的规劝丙型肝炎病人放弃甚至中等数量的酒精。Ⅳ.诊断ALD的诊断是结合各种特征包括明显的酒精摄入史，临床肝脏疾病症状，和支持的实验室异常80，令人遗憾的是，检测这些的能力受病人和医师因素的限制，和诊断性实验室缺陷一样，在这些病人中常见否认酒精滥用和少报酒精摄入量81，82，医师低估酒精相关性问题并甚少提出具体的推荐意见83，84，医师的发现与实验室的证据对于ALD可能无诊断价值，特别是在轻度ALD和早期肝硬化病人85，因此，临床医师必需要有一个低的界限值以提高可能是ALD的问题，并且依靠酒精滥用的间接证据，如问卷调查，来自于家庭成员的信息，或实验室检查以提高或确定临床疑诊86.A酒精滥用的筛选临床医师通常未筛选病人，这样就无法认识及恰当的治疗酗酒者87。可以提示酒精滥用或酒精依赖的临床病史包括酒精摄入的模式，种类和数量，及酒精滥用的社会与心理后果的证据，这从其它的损害或过去的创伤可得到提示，如频繁跌倒，撕裂伤，烧伤，骨折或急诊就治88，在筛选酒精滥用中生化试验的敏感性低于问卷调查89，90，但在确认复发上有用91，92。各种问卷调查表用于检测酒精依赖或滥用，包括CAGE，MAST（密歇根酗酒者筛选试验），酒精使用障碍鉴别试验(AUDIT).89，93。使用结构性面谈，用诸如终生饮酒史作为工具，常用作量化一生酒精消费的金标准94.CAGE问卷调查表起初用于确认住院病人的酒精问题，现在仍然是使用最广泛的筛选工具，然而，在几个度量上它还有缺陷，其着重在酒精消费的后果上而不是实际的饮酒数量上，并且它指的是一生的行为模式而不是短期或近期的变化，但是，其优点包括易于实施，短（4个问题），简单（是或不是），且可与临床病史结合或作为自填式书面文件，由于其持久性，被用作广泛的人群检测，一项荟萃分析其特征，超过2个阳性的应答作为界限值，发现总体上合并的敏感性和特异性分别为0.7与0.9095，大多数医师熟悉CAGE问卷调查表，建议作为一般性筛选使用96（表3）。AUDIT包括10项问卷调查是由世界卫生组织（WHO）提出以避免种族和文化偏差97，并着重在确认过量饮酒者，与短的筛选工具比较它有更高的敏感性和特异性（在初级保健中敏感性51%-97%,特异性78%-96%）98，与其它筛选试验比较它有3个优点；可以确认现在还不是酒精依赖的饮酒者风险，包括测量酒精消费量，并且最后它包括当前和一生的饮酒时间跨度；AUDIT更可能检测到明显的酒精依赖或滥用被诊断之前的有问题的饮酒，这样可以更稳健有效的用于各种各样的人群