中南大学药物化学课件4-3 抗精神病药

2011-3-21第三节抗精神病药AntipsychoticDrugs2011-3-22抗精神失常药分类¾抗精神病药¾抗抑郁药¾抗躁狂症¾抗焦虑药2011-3-23抗精神病药¾抗精神病药9不影响意识9控制兴奋、躁动、幻觉、妄想等症状9用于精神分裂症¾强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药2011-3-24药物特点¾具有不同程度的镇静作用¾抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用¾长期应用一般无成瘾性2011-3-25作用机制¾精神分裂症病因是脑内多巴胺(dopamine，DA)神经系统功能亢进，使脑内多巴胺过量所至¾本类药物是作用强大的DA受体阻滞剂，能阻断DA与DA受体的结合，降低中枢神经降低中枢神经DA的的功能功能2011-3-26化学结构分类¾1,吩噻嗪类¾2,噻吨类(硫杂蒽类)¾3,二苯氮卓类¾4,丁酰苯类¾5,其它类三环类2011-3-27本节主要授课内容¾1.盐酸氯丙嗪¾2.氯氮平2011-3-28一、盐酸氯丙嗪2011-3-291。结构和命名¾N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐¾2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothazine10-propanamine2011-3-210三环类抗精神病药物¾母环吩噻嗪的基本结构9为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物2011-3-211三环类抗精神病药物¾不在同一平面9二个苯环沿N-S轴折叠形成平面角α2011-3-2122。发现¾在研究抗组胺药异丙嗪过程中，发现9具镇静作用9并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间¾研究构效关系-发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用¾为精神病的化学治疗开辟了新的领域2011-3-2132011-3-214精神病的治疗¾1917疟疾治疗¾1922睡眠治疗¾1927胰岛素休克治疗¾1936精神外科治疗¾1936电休克治疗¾1949锂盐治疗¾1952氯丙嗪2011-3-2153。合成吩噻嗪的合成2011-3-216合成路线2011-3-2174。理化性质¾还原性2011-3-218还原性¾有吩噻嗪母环，易被氧化¾注射液在日光作用下引起变质变色，pH值下降9加入抗氧剂可阻止变色-对苯二酚、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C¾部分病人用药后发生严重的光化毒反应2011-3-219光化毒反应2011-3-2205。体内代谢¾在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化¾体内代谢极复杂9可检测的代谢物有100多种9在尿中存在20多种代谢物¾主要有硫原子氧化、苯环氧化、侧链去N-甲基和侧链的氧化等2011-3-221代谢过程苯环氧化2011-3-222临床应用¾治疗精神分裂症和狂躁症9亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等9锥体外系反应2011-3-2236。Chlorpromazine的衍生物乙酰丙嗪奋乃静氟奋乃静三氟拉嗪哌泊塞嗪美索达嗪2011-3-224氯普噻吨Chlorprothixene泰尔登氟哌噻吨珠氯噻醇泰尔登类似物2011-3-2257。Chlorpromazine类的构效关系2011-3-226二、氯氮平Clozapine¾氯扎平2011-3-2271。结构特点¾属苯二氮卓类抗精神病药¾三环母核不在同一平面9使哌嗪环自由旋转受限2011-3-2282。作用¾广谱抗精神病药，作用强¾临床用以治疗多种类型精神分裂症-阻断多巴胺受体的作用弱-锥体外系反应轻2011-3-229药物代谢¾口服吸收好，肝脏首过代谢¾生物利用度50%¾在体内经N-氧化、N-去甲基、去卤素等广泛代谢¾代谢产物主要从尿、粪便中排出¾仅5%以原药排出2011-3-2303。构效关系¾集中在2,5,8位的取代¾得到一系列常用药物2011-3-231研究目标¾分开抗精神病作用与锥体外系副作用9Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍2011-3-232非经典的抗精神病药利培酮奥氮平2011-3-233主要内容¾1、重点药物9盐酸氯丙嗪9氯氮平¾2、其它抗精神病药9三环类9非典型