横纹肌肉瘤

横纹肌肉瘤什么是横纹肌肉瘤？人体内有两种肌肉细胞：平滑肌细胞和骨骼肌细胞。平滑肌控制着非自主运动，骨骼肌控制自主运动。横纹肌肉瘤（RMS）是一种来源于正常骨骼肌细胞的恶性肿瘤（癌）。但人们对于正常骨骼肌细胞为何出现癌变知之甚少。由于骨骼肌细胞可见于人体各个部位，因此横纹肌肉瘤亦可发生于人体几乎任何部位。横纹肌肉瘤最早由Weber于1854年描述。但通常认为其定义由Stout于92年之后的1946年发表。横纹肌肉瘤非常少见，每年全美21以下儿童仅350例。15岁以下儿童中，发病几率为4/1000,000。男孩略多于女孩，5岁以下幼童更多见。成人横纹肌肉瘤非常罕见，在过去20-30年间在美国和欧洲主要癌症中心只有5项大宗文献报道（参考文献1-5），共400余例成人横纹肌肉瘤（包括部分儿童）。横纹肌肉瘤类似，在当今多学科治疗下其预后也无内在差异。成人病例：成人横纹肌肉瘤治疗原则与儿童相似，上述5项文献报道来自:1、米兰国家癌症研究所，意大利，25年间190例18岁及以上患者，（参考文献1）2、纽约纪念斯隆-凯瑟琳癌症中心，纽约，17年间84例16岁及以上患者，（参考文献2）3、M.D.Anderson癌中心，休斯顿，28年间82例17岁及以上患者，（参考文献3）4、Dana-Farber肿瘤研究所，波士顿，23年间39例16岁及以上患者，（参考文献4）5、武装部队病理研究所，华盛顿，30年间38例21岁及以上患者均为多形型横纹肌肉瘤，（参考文献5）上述研究指出了成人横纹肌肉瘤的几处关键点：1，它们对化疗的反应与儿童横纹肌肉瘤一样，可高达85%；2，成人横纹肌肉瘤更多为预后较差的类型如腺泡状和多形型，而非胚胎型；3，I，II，III及IV期患者的比例与儿童横纹肌肉瘤类似；4，经适当的治疗，即使预后较差的病理类型更多见，成人横纹肌肉瘤仍可获得与儿童接近的生存。尽管横纹肌肉瘤可发生与任何部位，其最好发部位为头颈部（占所有病例的接近40%），男性和女性的泌尿生殖道（约占25%）以及肢体（约占20%）。表1：横纹肌肉瘤的原发部位部位%类脑膜16眼眶10头/颈部10泌尿生殖道23肢体19其它22约40%新诊断的横纹肌肉瘤来自于头颈部，包括脑膜旁（占所有病例的16%，几近头颈部的一半），眼眶及眼睑（占所有病例的10%），以及其他非眼眶，非脑膜旁的部位（占所有的10%）。约25%病例原发于泌尿生殖系统，包括睾丸旁结构，女性泌尿生殖道（阴唇，阴道，宫颈，子宫），膀胱及前列腺。约20%来自于肢体。其余发病部位包括胸壁，腹膜后等。发生于眼眶和非脑膜旁的头颈部肿瘤（如面颊和耳廓）以及男性（睾丸旁）和女性（阴道，阴唇，宫颈或子宫）生殖道的肿瘤其预后优于其他部位肿瘤。大部分患横纹肌肉瘤的儿童并无明显的致病因素。即使经过仔细的了解家族史及体格检查，只有大约1/5到1/10的儿童会存在确定的遗传学致病因素：其中大部分表现为Li-Fraumeni综合症，神经纤维瘤病，Bechwith-Wiedemann综合症和Costello综合症。尽管绝大部分的横纹肌肉瘤为散发，约10-33%的患者被认为具有遗传学致病因素。横纹肌肉瘤的发生与一系列家族性癌综合症如Li-Fraumeni（LFS）综合症相关，后者包括家族聚集性横纹肌肉瘤及其他儿童软组织肉瘤，伴有其成年亲属中肾上腺皮质癌及较早发病的乳腺癌。LFS的发生与抑癌基因P53种系突变有关。在一项对33例散发的横纹肌肉瘤的研究中发现，13例确诊时3岁以下儿童中有3例伴有P53基因的种系突变，而3岁以上的20例中无一例存在。有些横纹肌肉瘤的发生与Bechwith-Wiedemann综合症有关，这是一种婴儿过度生长综合症，由胰岛素样生长因子II所在的11p15染色体异常所导致。Costello综合症是一种常染色体显性遗传异常，表现为新生儿生长迟缓，典型的粗糙面容，皮肤松散及发育延迟，患有该综合症的儿童罹患实性肿瘤尤其是横纹肌肉瘤的风险增加。在已报道的约100例Costello综合症儿童中，有10例发生横纹肌肉瘤横纹肌肉瘤症状横纹肌肉瘤根据发生的部位可以表现出多种多样的临床症状，位于眼眶部位的儿童横纹肌肉瘤（约占总数的10%）可出现眼部的凸出或肿胀（突眼）。尽管有时额窦感染的患儿也可出现该症状，但肿瘤患儿往往不伴有额窦感染的其他症状（如疼痛，发热和眼睛变紫等）。当肿瘤位于脑膜旁（主要为鼻窦，中耳，咽后）等区域时，患儿常有数周至数月鼻塞，有时伴有流涕，甚至偶可于鼻腔内或咽喉后方见到肿块。与鼻窦炎或咽炎不同的是，肿瘤通常不累及颈部淋巴结。即使累及也不伴疼痛。当颅底受侵时，由于颅神经受侵或受压，患者可能表现为头痛或颅神经疼痛。当横纹肌肉瘤发生于儿童的泌尿生殖道时，常表现为无痛性阴囊肿块（睾丸旁肿瘤），阴道内葡萄样肿块（葡萄样横纹肌肉瘤），或血尿（膀胱肿瘤），尿频，尿痛及尿等待。偶有发生于前列腺的横纹肌肉瘤（与更常见的前列腺癌不同），肿瘤往往生长巨大时才得以诊断。这些肿瘤常在盆腔或腹部可见肿块，伴随症状可有尿频和尿急，压迫肠管时可有便秘，恶心和呕吐。发生于上臂及小腿的横纹肌肉瘤往往最具侵袭性。这些肿瘤可在数周内自蚊虫叮咬的小包或小丘疹生长至棒球或葡萄串大小。通常肿物质硬，但除非压迫附近神经，一般不伴疼痛。易于出现附近淋巴结转移。腋下淋巴结肿大在手部或上臂的儿童横纹肌肉瘤并不少见，同样腹股沟淋巴结肿大在足部或小腿横纹肌肉瘤中亦不少见。偶可见患者在确诊时伴有无法解释的发热症状，可伴或不伴食欲减退。疲劳及易于被擦伤的表现相对少见，但当肿瘤累及骨髓时可出现。预后因素作为一种疾病，横纹肌肉瘤在不同的情况下生物学行为会有重大差别，这些情况包括肿瘤部位，镜下所见，肿瘤大小，有无转移，初始手术后肿瘤残留的多少以及患者的年龄，这些因素被称为预后因素。它们描述的是治愈的统计学可能性，但对个体而言，无论预后因素是有利或不利，均不能预测治愈的可能。转移模式横纹肌肉瘤可以发生局部，区域及远处转移。1.局部转移指肿瘤浸润或侵犯原发部位邻近的组织。2.区域转移指肿瘤迁移至原发部位引流区的淋巴结，儿童的肢体横纹肌肉瘤及较大儿童（10岁及以上）睾丸旁肿瘤具有最高的区域淋巴结转移率。3.远处转移指肿瘤进入血液循环转移至身体其他部位，最常见的远处转移部位为肺，骨和骨髓。横纹肌肉瘤转移至脑或其它器官如肝或脾等非常少见。当肿瘤转移至远处部位形成可见病灶时才能称为转移。大约1/5的横纹肌肉瘤儿童伴有转移。为评价原发病灶及发现可能的转移，需要进行一系列的检查。首先是完整的病史了解及查体。而通常对原发病灶最佳的检查方法为MRI，这往往能提供对放疗或手术有利的病灶的3-D影像。常规需要对胸部进行CT扫描以除外肺转移。根据原发病灶的部位，有时需要对腹部及盆腔进行CT扫描以了解有无淋巴结转移。骨扫描是一项核医学检查，目的在于扫描全身骨以发现可能存在的骨转移。另一项应用日益增多的核医学检查是PET扫描（正电子断层扫描），它的独特性在于能全身显影，包括骨及软组织，并能用以鉴别在CT或MRI上难以定性的病灶，以及用来评价疗效。由于横纹肌肉瘤可以转移至骨髓，因此患者需要进行骨髓穿刺活检，一般在髂骨取针吸活检。该检查往往与麻醉下活检或中央静脉插管（CVC）等步骤同步进行。发生于脑膜旁的横纹肌肉瘤患者应进行腰穿（脑脊液穿刺）以获得脑脊液，并进行进一步的检查以除外脑实质的受累。横纹肌肉瘤治疗的一般原则所有横纹肌肉瘤患者均行化疗。根据肿瘤大小和原发灶的部位，以及肿瘤能否切除的情况，大部分儿童会接受放疗和手术的联合治疗。横纹肌肉瘤手术横纹肌肉瘤的确诊必须由实验室通过对标本的检测而得来。获取标本的步骤称为活检，这通常为小手术，大部分患者无需再医院过夜。肿瘤标本可通过下列途径获得：经皮针吸活检切开活检切除活检区域淋巴结发生转移时影像学检查往往难以发现，因此在两种情况下必须行外科手术切除区域淋巴结进行活检从而进行评价。其一为儿童肢体横纹肌肉瘤，其二为十岁及以上男孩的睾丸旁肿瘤。对于前者，下肢的肿瘤应行膝后或腹股沟淋巴结外科切除活检，上肢的则行肘部或腋下的淋巴结切除活检。淋巴造影在确定前哨淋巴结上的作用仍有待研究。PET扫描可帮助鉴别传统CT或MRI上不明显的可疑病灶。对于男孩的睾丸旁横纹肌肉瘤，比较理想的是在原发肿瘤切除（与腹股沟疝相同的腹股沟切口，肿瘤与睾丸一起从阴囊向外牵引并切除）的同时，对同侧腹膜后淋巴结进行外科评价。当然如今越来越多的这种外科评价应用了腹腔镜技术，这能明显缩短术后恢复时间，使患者能尽早开始化疗应牢记对儿童横纹肌肉瘤来说单纯手术是不足以治愈的。而且手术的作用也视肿瘤的部位而定。对肢体或骨盆的肿瘤来说，初始手术完整切除可能增加治愈率，但对于眼眶或阴道的肿瘤，较高的治愈率完全不依赖于手术完整切除，对这些部位来说，完整切除甚至可能不适合。大多数家庭在孩子可能患有横纹肌肉瘤时都希望肿瘤能尽早被完全切除掉，但外科手术并非越早越好，同时若怀疑横纹肌肉瘤，在活检之前一定要先对肿瘤做影像学检查，否则一旦要做放疗，可能在此之前会不可逆的失去正确计划的机会。同样，应保证对活检产物的检查由有经验的病理医师进行，那样可以确保标本处理无误并且能正确的按时完成检查横纹肌肉瘤治疗横纹肌肉瘤的治疗是多学科的联合治疗。需要有经验的放射科医生来解读影像学资料，有经验的病理科医生来对蓝染的小圆细胞肿瘤进行评价和检测，有经验的外科医生来评价手术治疗对横纹肌肉瘤治疗的价值。还需要了解国家（或该机构）对这种罕见肿瘤的治疗指南的放射治疗医生和儿科肿瘤医师参与。理想情况下，治疗应在能常规召集上述学科的机构来进行，这样所有的治疗提供者能看到所有影像学检查，活检结果以及对治疗的评价，从而提供最佳的服务。由于这些患者都比较年轻，治疗小组还应该包括麻醉医师，他们可以在扫描和治疗（包括有时长达5-6周的放疗）期间镇静患者，同时包括护理人员，他们了解治疗的独特需求及儿童肿瘤的并发症。最后还应包括社区，牧师及儿童生活服务人员，以帮助那些家庭（和孩子），因为他们的世界已被这句话打破：你的孩子得了癌症。儿童横纹肌肉瘤治疗的焦点就是获得局部控制和全身控制。局部控制是指原发肿瘤的永久消灭。这通常通过在化疗之外，局部的外科手术切除或放疗（或二者兼之）获得。全身控制指对不可见的微小转移和可见的转移的控制，通常通过化疗（有时需要辅助手术和放疗）达到。治疗失败的风险根据风险分组而不同，对大多数无转移的患儿来说（标准风险至中度风险），最大的风险是原发肿瘤很难得到永久控制。这些病人中半数以上是局部区域（原发肿瘤部位及其周围）的治疗失败。而局部治疗的失败显著增加远处转移的风险。这可能是肿瘤早期获得了放化疗抵抗。对大多数转移的患儿来说（即高风险），最大的风险是即使原发灶得以控制，但转移灶控制失败。由于大多数患儿发生转移后生存期很短（不到20%患者可能治愈），因此初诊后合理的治疗非常关键。大多数横纹肌肉瘤儿童的治疗均由协作组实施，加入单中心或联合中心的临床试验，或者遵循一定的指南。从1972年开始，国际横纹肌肉瘤研究组（IRSG）已完成四项大的、序贯的前瞻性临床试验，治疗了超过4000例横纹肌肉瘤患者。对未转移的患者最近的IRS-IV试验提出了两个主要的研究（随机）问题：1.异环磷酰胺替代环磷酰胺（VAI），或依托泊甙替代放线菌素后（VIE），与标准VAC方案相比，是否能改善III组患者的预后？2.高剂量分次放疗（5940cGy，每日2次，每次110cGy）与传统放疗（5040cGy每日一次，每次180cGy）相比是否能改善局部控制？对已经转移的患者，最近结束的试验对传统VAC化疗之外的三种两药组合的方案（分别是异环磷酰胺加阿霉素，长春新碱加马法兰，异环磷酰胺加依托泊甙）进行了疗效评价。这些研究的结果在最近几年陆续发表。对无转移的患儿来说，VIE，VAI和VAC三组间预后并无明显差异。在此基础上，VAC方案仍被IRSG推荐为治疗儿童横纹肌肉瘤的金标准。与之前的IRS-III比较，仅一