随机对照试验和随机化方法

随机对照试验和随机化方法试验设计原则•实验设计三原则–随机：保证受试者情况在各组间的均衡性–对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响，凸显研究药物的效果–重复：充足的样本量，保证能检出的确存在的差异•临床试验要求相同对照的必要性---没有比较就没有鉴别•是比较的基础,说明假设是否正确：–有人研究假药镇痛的效果达60%-70%•控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚：个体差异和影响因素不同–白细胞计数在一天中的波动–5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床试验：有效率8%-85%——病例选择：病情发展程度、好转标准对照的必要性---没有比较就没有鉴别•疾病的自愈倾向–感冒、哮喘等100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况常用的对照•空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何药物或处理，易导致心理差异•安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分）•其他有效药物对照：试验组用新药（疗法），对照组给原有的有效药物或疗法•自身对照：前后：时间问题；•其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病人来源和试验条件）随机化原则•Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农业实验中。•随机化的目的：–通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；–随机化是统计分析的基础•总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限总体）随机化原则•随机≠随便–病人的选择性：对医院、治疗医生、药物–医生的选择性：对病人分组–其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等–后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效随机对照试验•英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具有随机化对照组的临床试验---链霉素治疗肺结核•支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方法•1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验:评价Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果---尽管有阻力,仍有1/4的人得到了随机化•1960年,反应停事件促使药物修正法案的诞生,将FDA转变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制定了一套制度.使之成为确定药物疗效的标准方法感冒的例子200名感冒患者服用药物A1W后体温下降，症状缓解不服用药物A1W后体温下降，症状缓解随机服药组100人不服药组100人治疗前症状差别无统计学意义治疗1天时体温差别有统计学意义1天后体温降至正常3天后体温降至正常分析：设计：结论：随机化准备•病人的代表性：明确诊断•进入和排除标准：•征得医师和病人同意随机化•在临床试验中的一些要求：–试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表）–随机安排表应可以重现–必须严格遵照随机安排表常用的随机化方法---简单随机化•抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向–方法1–欲分为几组，就除以几，根据余数分组：将10例试验对象随机分配到甲、乙组中对象编号12345678910随机数字5972423631除以2的余数1112221211组别甲甲甲乙乙乙甲乙甲甲调整：1）甲组6人中选一人：另抄一随机数字8/6余2，则2号→乙常用的随机化方法---简单随机化对象编号123456789随机数字152984376组别甲乙甲丙丙乙甲丙乙–方法2:排序–将随机数字排序后分组，如下例：欲将9个对象分到3组中，将随机数字按大小排序,重复的和0去掉,第1-3位为甲组,4-6为乙组,7-9为丙组常用的随机化方法---区组随机化•同一区组（block）中各组病人数相等•区组大小（长度）是处理数的倍数•区组大小可变：过小---容易预测；过大---中期分析时造成区组断裂•中心间病例调整时，应以区组为单位调整区组1234对象编号123456789101112随机数字5243组别CABACBBCABAC1ABC2ACB3BAC4BCA5CAB6CBA•以三种处理为例：–方法1）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0舍弃常用的随机化方法---区组随机化常用的随机化方法---区组随机化区组1234对象编号123456789101112随机数字784376716120449032649767除数32-32-32-32-余数31-21-22-11-组别CABBACBCAABC–方法2）–除数法：按余数分组常用的随机化方法---分层随机化•分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能相等•分层因素选择：根据不同疾病•分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难•分中心随机也可看成是一种分层随机•分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。常用的随机化方法---分层随机化例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层随机化月龄0-34-67-910-12性别男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAA……………………BBBAAABB对比组的例数分配•试验组和对照组的最佳分配比例1:1•不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度较小。•把握度：如果两种疗法确有不同，对两样本进行检验时得到差别有统计学意义的概率。1