中国药科大学药理学第5章抗菌概述及青霉素及头孢1

第5章抗菌药物概述常用术语:1.化学治疗（chemotherapy，化疗）对病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。常用术语2.抗菌药具有抑制或杀灭细菌作用的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药物。常用术语3.抗生素（antibiotics）某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）在生活过程中产生的具有抗病原体作用和其它活性的一类物质。常用术语4.抑菌药抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素、氯霉素、红霉素、磺胺类药等。5.杀菌药具有杀灭微生物作用的药物，如青霉素、头胞菌素、氨基苷类抗生素等。常用术语6.抗菌谱药物抑制或杀灭病原微生物的范围。窄谱抗菌药：仅作用于单个菌种或某属细菌的药物，如异烟肼仅对结核杆菌有效。广谱抗菌药：抗菌谱广泛的药物，如四环素和氯霉素，不仅对G＋菌和G-菌有抗菌作用，而且对衣原体、支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。常用术语7.抗菌活性抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力称抗菌活性。药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度称为最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）。能杀灭培养基内细菌的最低浓度称为最低杀菌浓度（minimalbactericidalconcentration，MBC）。常用术语8.化疗指数（therapeuticindex）半数致死量（LD50）与半数有效量（ED50）的比值称为化疗指数。化疗指数越大，表示药物的毒性越小，临床应用价值越高。常用术语9.抗菌后效应（postantibioticeffect，PAE）抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐降低，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，细菌的生长繁殖仍受到抑制，这种现象称为PAE。可根据PAE确定用药间隔时间。第6章β-内酰胺类抗生素天然青霉素类半合成β-内酰胺类抗生素头孢菌素类非典型β-内酰胺类化学结构中都有β-内酰胺环β-内酰胺类抗生素的结构第一节青霉素类一、天然青霉素（一）青霉素的发现青霉素是人类使用的第一个抗生素，它的发现是很偶然的。1929年英国细菌学家Fleming发现……（一）青霉素的发现1939年英国化学家Chain和澳大利亚病理学家Florey对青霉素的分离、提纯和制取进行了研究，三年后（1942年）终于采用冷冻干燥技术制成了可供人体注射用的青霉素。1945年Fleming,Chain，Florey因青霉素的发现和制取，荣获诺贝尔生理和医学奖。抗生素：由微生物产生的具有抑制或杀灭其它微生物作用的代谢产物。天然抗生素是从微生物培养液中提取的。受青霉素发现的启发，以后又相继发现了许多抗生素。天然青霉素是从青霉菌培养液中提取的，有X、F、G、K、双氢F五种，其中以青霉素G的产量最高，性质稳定，目前在临床应用的为青霉素G。青霉素的基本结构:CNCCSCCCH3CH3COOR2ONHCR1OHHHAB6APA母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）＋侧链R1为苄基（-CH2）又称苄青霉素（二）体内过程1、不耐酸,口服可被胃酸及消化酶破坏。需肌内注射或静脉滴注。肌注：半衰期0.5～1h，作用维持4～6h。细菌受青霉素一次杀伤后，需6~12h才能恢复增殖力（抗菌后效应），一般感染每日肌注2次。(二)体内过程2、不易透过血脑屏障。脑膜炎时，血脑屏障通透性增加，在脑脊液中可达有效浓度。3、原形经肾排泄，约10%经肾小球滤过，90％经肾小管分泌。丙磺舒可与青霉素竞争肾小管分泌，两药合用能提高青霉素的血药浓度，延长半衰期。(三)抗菌谱繁殖期杀菌药大多数G＋球菌、G＋杆菌、G—球菌、螺旋体；作用强大大多数G—杆菌对青霉素不敏感对病毒、支原体、立克次体、真菌无效(四)临床应用1.敏感的G＋球菌感染溶血性链球菌:咽炎、扁桃体炎、蜂窝织炎、关节炎、败血症肺炎链球菌:大叶性肺炎、中耳炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症2.脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑脊髓膜炎大剂量(四)临床应用3.敏感的G＋杆菌感染白喉杆菌—白喉破伤风杆菌—破伤风必须加用抗毒素，中和外毒素破伤风溶血毒素—心脏毒性破伤风痉挛毒素—骨骼肌痉挛白喉毒素—组织坏死梭状芽胞杆菌——气性坏疽碳疽芽胞杆菌——碳疽病(四)临床应用4.敏感的致病螺旋体和放线菌钩端螺旋体——钩端螺旋体病梅毒螺旋体——梅毒回归热螺旋体——回归热放线菌——放线菌病(五)抗菌作用机制细胞浆细胞壁细胞膜5~25个大气压(五)抗菌作用机制G＋菌细胞壁的主要成分是肽聚糖，又称粘肽，约占细胞壁的65%～95%。青霉素结合蛋白（penicillinbindingprotein，PBPs）可催化转肽反应，促进肽聚糖的合成。(五)抗菌作用机制青霉素抑制青霉素结合蛋白(PBPs)，阻碍细胞壁肽聚糖的合成，使细胞壁缺损，由于细胞内存在高渗透压，水分不断渗入，菌体肿胀破裂死亡。繁殖期细菌需要合成大量细胞壁粘肽，青霉素对繁殖旺盛的细菌作用强。人和动物没有细胞壁，青霉素对人和动物毒性很小。（六）细菌的耐药性细菌在与抗菌药物反复接触后，通过改变自身代谢途径或产生灭活抗菌药物的酶，加强了自身的防御能力，对抗菌药物敏感性降低甚至消失，称为耐药性或抗药性。耐药性分为：固有耐药性获得性耐药性（六）细菌的耐药性固有耐药性：由细菌基因决定的天然耐药性，可代代相传。如绿脓杆菌对多数抗菌药不敏感。获得性耐药性：抗菌药物与细菌多次反复接触后，细菌产生了由质粒或染色体介导的耐药基因，使其对该药的敏感性降低甚至消失。耐药基因的转移：垂直传递给子代在细菌间水平转移（六）细菌的耐药性交叉耐药性（CrossResistance）致病微生物对某一种抗感染药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗感染药物也产生耐药性。耐药性产生的机制1.金黄色葡萄球菌在与青霉素或头孢菌素反复接触后，由染色体或质粒介导产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶、碳青霉烯酶）能使青霉素的β-内酰胺环裂解而失去抗菌活性。许多G＋菌、G—菌都可产生β-内酰胺酶。耐药性产生的机制2.细菌PBPs数量减少或与药物亲和性下降或出现新的低亲和性PBPs，使青霉素失去靶位。CNCCSCCCH3CH3COOR2ONHCR1OHHHABβ—内酰胺酶作用点为什么G—菌对青霉素不敏感？1.G—菌细胞壁粘肽含量少，仅占10%。2.G—菌在细胞壁外还有一层糖蛋白磷脂外膜，使青霉素不易透过。3.G—菌胞浆渗透压较低。4.有些G—菌能产生β-内酰胺酶。（七）不良反应1.毒性低2.过敏反应发生率是抗生素中最高的，约5%～10%。皮肤过敏：药热、荨麻疹；血管神经性水肿过敏性休克（0.5～1/万）：喉头水肿、肺水肿、呼吸困难、循环衰竭、昏迷等。（七）不良反应过敏性休克急救：立即s.c或im肾上腺素严重时，稀释后iv或静滴必要时加用糖皮质激素和抗组胺药肾上腺素能迅速解除气管痉挛和水肿，升压，强心，是必备的抢救药品。过敏性休克防治措施①详细询问过敏史，过敏者禁用。②溶液现配(过敏原:青霉噻唑酸蛋白、青霉烯酸蛋白)③用药前应做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；用药中途更换批号时，应重做皮试。（七）不良反应3.局部刺激肌注时引起疼痛，钾盐尤甚；红肿、硬结。4.高血钾大剂量钾盐静脉注射可引起高血钾，只能静脉滴注。青霉素的优点：对敏感菌杀菌力强毒性低价格便宜缺点：对G—杆菌无效不耐酸，不能口服容易被β-内酰胺酶水解破坏过敏反应临床应用受到一定限制。二、半合成青霉素以6-APA为基础＋不同侧链1.口服耐酸青霉素2.耐酶青霉素3.广谱青霉素4.抗铜绿假单胞菌青霉素5.抗G—菌的青霉素与青霉素有交叉过敏性1.口服耐酸青霉素青霉素V(苯氧甲基青霉素，PenicillinV）非萘西林(Phenethicillin，苯氧乙基青霉素)丙匹西林（Propicillin，苯氧丙基青霉素）阿度西林(Azidocillin)环己西林(Ciclacillin)1.口服耐酸青霉素特点：1.抗菌谱同青霉素，不耐酶，抗菌活性较弱，不宜用于严重感染。2.耐酸，口服吸收好。临床应用:1.G＋球菌轻度感染，如咽炎、扁桃体炎2.某些感染的预防用药，如风湿热、猩红热2.耐酶青霉素注射：甲氧西林(新青I，甲氧苯青霉素，Meticillin，Methicillin)注射和口服：苯唑西林(苯唑青霉素，新青霉素Ⅱ，Oxacillin），临床常用氯唑西林(邻氯西林，Cloxacillin)双氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(Feucloxacillin)萘夫西林(乙氧萘青霉素，Nafcillin)2.耐酶青霉素特点:（1）抗菌谱同青霉素，但抗菌活性弱于青霉素（2）耐酶（3）用于耐青霉素的金葡菌感染。耐甲氧西林金葡菌（MRSA)：金黄色葡萄球菌一旦对甲氧西林耐药，将对头孢菌素类、氨基糖苷类、四环素、红霉素、克林霉素也耐药，因为产生了新的PBPs(PBP2α)。3．广谱青霉素为氨基青霉素特点：⑴广谱，对G＋菌、G—菌都有效。对G＋菌的作用不及青霉素。⑵耐酸，可口服。⑶不耐酶，对耐药金葡菌无效。氨苄西林(Ampicillin,氨苄青霉素)对青霉素敏感菌的作用不及青霉素，但对肠球菌的作用强；对G—杆菌如伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌有较强作用，但不如庆大霉素。耐药菌株日益增多，对重症G—杆菌感染，应与氨基苷类抗生素合用。药疹发生率较高(10％～15％)。3.广谱青霉素阿莫西林(Amoxcillin，羟氨苄西林)对肺炎球菌和变形杆菌作用强。治疗敏感菌引起的呼吸道、尿道、胆道感染及伤寒。对幽门螺旋杆菌作用较强，治疗消化性溃疡和胃炎。匹氨西林(Pivampicillin)在体内水解为氨苄西林4.抗铜绿假单胞菌青霉素特点：抗菌谱广(G＋，G—菌）对铜绿假单胞菌有效对变形杆菌抗菌活性较强对厌氧菌有一定作用注射给药铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）G—杆菌，细胞壁外的糖蛋白磷脂外膜孔径很小，药物不容易透过，即使进入细胞壁间隙少量药物，在与PBPs结合之前，已被局部的β-内酰胺酶水解，因此大部分青霉素类和头孢菌素类药物对绿脓杆菌无效或耐药。羧苄西林(Carbencillin)：易产生耐药性，对铜绿假单胞菌感染需大剂量静滴，少用。替卡西林（Ticarcillin）：与庆大霉素合用可提高疗效。呋苄西林(Furbenicillin)：口服不吸收，局部刺激强，不宜肌注。美洛西林(Azlocillin)：对耐羧苄西林和庆大霉素铜绿假单胞菌有效。哌拉西林(Piperacillin)对各种G＋球菌，对G—杆菌如绿脓杆菌、变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、沙门氏菌等，以及厌氧菌有较强作用。治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、胆道感染及败血症。对绿脓杆菌感染宜与庆大霉素合用。5.抗G—菌的青霉素特点：1.对G—杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G＋菌作用弱。2.作用于PBPs，与其它PBPs抗菌药合用疗效提高。美西林（mecillinam）:治疗大肠杆菌、奇异变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌引起的尿路感染和伤寒。替莫西林（temocillin）匹美西林（pivmecillinam）第二节头孢菌素类抗生素来自头孢菌。天然头孢菌素C裂解,获母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，在其侧链R1和R2处引入不同功能基团，半合成了一系列头孢菌素。NSCOO-R2ONHCOR17-ACA1948年发现头孢菌素。从上世纪80年代以来其发展比青霉素类快，引入临床和正在临床研究的新品种最多。与青霉素类相比1.抗菌作用机制相似。2.抗菌谱广，抗菌作用强，对厌氧菌有效。3.对胃酸和-内酰胺酶的稳定性提高。4.过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应(5~10%)。根据发展次序及作用特点分四代第一代头孢菌素注射：头孢噻吩（cefalothin,先锋Ⅰ)头孢唑啉（cefazolin,先锋Ⅴ）头孢乙氰、头孢匹林、头孢西酮口服：头孢氨苄（cefalexin,先锋Ⅳ）、头孢羟氨苄(cefadroxil)注射及口服：头孢拉定（cefradine,先锋Ⅵ）第一代头孢菌素的特点：①对G＋菌包括耐青霉素金葡菌的作用较强，对G—杆菌的作用较弱。对铜绿假单胞菌