酒店餐饮娱乐全集-餐饮营运策划与管理1

牡丹江医学院药理张会常2004-8第十七章治疗中枢退行性变药(P145）第一节抗帕金森病药帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又称震颤麻痹。是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。主要症状：静止性震颤,肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、姿势与步态）。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。病因学说：1、多巴胺（DA）学说（公认）2、兴奋性神经毒性说3、氧自由基学说4、线粒体功能障碍学说胆碱能神经DA神经脊髓前角运动细胞[病变部位及发病机制]基底神经节黑质纹状体DA能神经元变性坏死（见下页）DA（5-HT、GABA）相互调节、动态平衡→维持机体正常运动功能Ach（包括组胺能神经）当DA↓Ach↑锥体外系反应（震颤麻痹）当DA↑Ach↓不自主运动，手足徐动症、舞蹈病根据以上发病机制，提出PD治疗思路：1、增强中枢DA神经功能2、阻断中枢胆碱受体除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。达到治疗帕金森病研究进展1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡啶（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。MPTPMPP+（神经毒性）致DA神经变性坏死且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。MAO-B2、内因变化（应激）正常时，脑内交感递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需经过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的，·3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。DAMAO-BO2-，·OH加重震颤麻痹症状·导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。H2O2和O2在黑质部位Fe+2催化下生成O2-和·OH自由基新的治疗思路以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。一、拟多巴胺类左旋多巴（L-dopa)[药理作用与机制]左旋多巴对大多数PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。作用特点1）奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善，1-6个月达高峰。2）对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老患者疗效差。3）对肌强直、运动迟缓较好，对震颤差（后出现）。也可改善其他运动功能，如姿势及步态的协调、言语、面部表情、书写、吞咽。对痴呆差。机制DA脱羧酶L-dopa进入中枢DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。L-dopa在外周DA，产生不良反应。[体内过程]口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1%，而99%在外周经脱羧换化为DA是引起不良反应的主要原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。[临床应用]1．帕金森病治疗广泛用于各种类型PD病人，有效率80%（其中20%恢复），3-5年内疗效显著，可维持7-8年，其后作用减弱至消失。因其无阻止病情发展作用。因此有人提出左旋多巴用药原则“细水长流，不求全效”，因脑内过多的多巴胺会使神经细胞退化。运动障碍症状不明显者一般不用。对抗精神病药物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。应从小剂量开始，逐渐增加。现已很少单独应用。多用其复方制剂。2．肝昏迷辅助治疗肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和鱆胺（伪递质），取代了正常递质NA，防障正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。[不良反应]大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。1．胃肠道反应发生率80%，厌食、恶心、呕吐、腹部不适。饭后服可减轻。是由于DA兴奋延脑呕吐中枢D2、刺激胃肠所致，应用脱羧酶抑制剂可减轻；D2受体阻断剂多潘立酮（吗丁林）可对抗。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。氯丙嗪也可对抗。2．心血管反应治疗初期部分病人（30%）可出现体位性低血压反应，其原因可能是DA作用于交感神经末梢突触前膜，负反馈抑制末梢释放NA，同时DA作用于血管上DA受体，使血管扩。张表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致）3．长期反应1）运动过度（不自主异常运动）如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生于用药半-两年，发生率约40~80%，多在长期用药后出现，表明L-dopa已达最大耐受。主要是由于DA补充过度有关，须减量。2）开-关现象，少数病人在长期用药后可出现，可在几分钟内，面部、口部、肢体突然多动不安（开），如开电闸。而后突然转为全身强直不动状态（关）持续数分-1h，如拉开电闸。开-关现象的另种解释：开：为活动正常关：出现帕金森症状二者交替出现。机制尚无完满解释。减量可减轻。合用单胺氧化酶B抑制剂可使开关现象消失。4．精神障碍幻觉、妄想、抑郁、躁狂、焦虑等.其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。[药物相互作用]1VitB6可增强多巴脱羧酶活性,故左旋多巴与VitB6合用其外周不良反应增强.2与外周多巴脱羧酶抑制剂α-甲基多巴肼或苄丝肼合用可增加疗效.3抗精神病药(如吩噻嗪类,丁酰苯类)禁与左旋多巴合用,因前者阻断DA受体.二、左旋多巴增效剂一）多巴脱羧酶抑制剂外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴制剂减少L-dopa在外周脱羧转变为DA，使外周DA减少，L-dopa进入中枢增加而增强L-dopa的疗效。用量减少75%。1、卡比多巴（a-甲基多巴）信尼麦（sinemet,心宁美）左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg）联合用药主要优点1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用3、减少左旋多巴用量（70~80%）二）、单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI）司来吉兰（Selegiline）为特异性MAO—BI。MAO共同参与酪胺和DA的降解。近年研究发现：MAO—B在PD的发病机制中起重要作用。甲苯四氢吡啶（神经毒性）,引起神经元变性坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，A型（外周肠道）B型（中枢）MAO-B因此，早期应用MAO—BI，保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。在MAO-B氧化下产生自由基。也是导致神经元变性和PD病情发展的危险因素之一。本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中·OH自由基的形式，保护DA神经元，延缓PD病情发展，尤其与维生素E合用有望成为早期PD首选药。三）COMP抑制剂Ldopa的降解1、多巴脱羧酶L-dopaDA2、COMPL-dopa3-o-甲基多巴竞争转运系统影响L-dopa吸收和入脑COMP抑制剂结果L-dopa降解减少、中枢竞争转运吸收增强疗效COMP抑制剂药物：托卡朋抑制外周、中枢COMP，作用强三）、DA受体激动剂溴隐亭：中枢，兴奋D2，部分抑制D1，也较弱的兴奋外周D1、a（表现副作用）。小剂量：其他作用--激动垂体D2，抑制催乳素、生长激素分泌，大剂量：激动黑-纹系统D2。本药易进中枢，不受酶影响，T1/2=6~8H。对重症较好，对于对L-dopa或L-dopa+外周脱羧酶抑制剂疗效减低，出现开-关现象者，可减少上述药物用量。为减少外周不良反应，可从小剂量开始。小剂量用于回乳、催乳素分泌过多、肢端肥大症。。四）、促DA释放药金刚烷胺（amantadine）机制：促进黑质—纹状体DA神经末稍释放DA、抑制再摄取、直接兴奋DA等，尚有抗胆碱作用。作用快、维持时间短。连用4~8周作用逐渐减弱。作用《Ldopa，而》抗胆碱药，合用增强疗效。二、中枢肮胆碱药苯海索（benzhexol,安坦)机制：中枢抗胆碱作用选择性较高，外周抗胆碱弱，用于各种帕金森病，对震颤好，对僵直、运动障碍较差，也减少流涎。但总体疗效不高。可用于拟多巴胺类药物不耐受、或疗效不佳时。可用于抗精神病药引起的锥体外系症状（帕金森综合症）。帕金森病药物治疗临床评价帕金森病病因及发病机制的研究正在发展，目前尚无预防或根治此病的公认的办法，上述各种治疗思路各有依据，各种药物治疗虽都可能使病人症状在一定时间内获得一定程度的好转，但几乎皆不可能阻止本病的自然发展。长期应用左旋多巴类药，特别在剂量过大时，脑内DA升高，在MAO—B催化下，产生自由基，是增加或加重神经元变性，导致本品久用后疗效渐减的促成因素之一。所以，近年来神经科临床医师中有人主张：在病人病情允许的条件下宜尽量推迟开始应用左旋多巴的时间，在应用中应注意掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系，达到一定程度的疗效即可，不宜追求所谓“最大疗效”，更宜严防超量。抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞，延缓疾病进展的目的，但经验尚待总结确认。医生必须根据病人病情选择药物，并随时调整。第二节抗阿尔茨海墨病药老年性痴呆：1）原发性，即阿病；2）血管性。阿病表现为，记忆、判断、思维能力进行性减退乃至丧失。占老年痴呆总数的70%，65岁以上发病率为6.9%，95岁后达90%。阿病完全不同于正常老化，其发病机制不清，可能为：海马、前脑基底部神经原脱失，表现为该部位细胞外“淀粉样蛋白沉积和神经原内纤维缠结”，使神经原功能发生障碍。仅从遗传性痴呆的研究（片面）见：淀粉样蛋白沉积和淀粉样蛋白前体（APP)的变性等有关，APP基因在b-分泌酶减切下成为b-淀粉样蛋白（bA），后者可诱发胆碱能神经功能低下，尤其海马皮质层。它是一种乙酰胆碱释放抑制因子；bA还可破坏神经原钙稳定，导致神经原钙超负荷，导致损伤。抗阿病思路b-分泌酶抑制剂雌激素bA疫苗神经生长因子非甾体抗炎药拟胆碱药氧自由基清除剂研究发现，自由基引起的细胞凋外亡、炎症反应、海马组织萎缩导致胆碱能神经功能障碍和胆碱能受体减少、都可能参与本病形成。一胆碱酯酶抑制剂他克林（tacrine)[体内过程]个体差异大，口服受食物影响，脂溶性高，分布广。[作用、机制]1、抑制胆碱酯酶，使ACH；2、（+）M-R、N-R（Ach释放）；3、间接增加5-HT、NMDA（兴奋性天门冬氨酸）；[应用]目前最有效的药物（综合的结果）。与卵磷脂合用，延缓病程6-12个月，提高病人认知和自理能力。[不良反应]肝毒性（25%），虽停药后肝功和恢复，但再次用药肝毒性出现更快；大剂量见胆碱症状；而限制应用4、促进组织对糖的利用。多奈哌齐[作用特点]为第二代。F100%，T1/2长(70H),不受食物影响.与他克林比,中枢选择性高,外周反应少.加兰他敏[作用特点]为二代.对神经原胆碱酯酶选择性高,疗效似他克林,无肝毒性,用药6-8周疗效明显,是重要的治疗药物.美曲磷酯(敌百虫)[作用特点]为一代.尚能使DA和NA,提高病人认知和行为能力，也可改善情感症状.不良反应少而轻.二、M受体激动剂占诺美林[特点]对M1-R（中枢、神经原）高度选择性，而对M2、3、4、作用弱，脑浓度高，口服量大反应多，多为为皮肤用药。帕金森病治疗小结1、改善胆碱神经传导，改善记忆、行为、认知、定向力，---Ach-E-I（他克林、多奈哌齐、加兰他敏、美曲磷酯）。M-R激动药（占诺美林）2、钙拮抗剂，扩脑血管，增加脑