癌症诱发的骨痛

癌症诱发的骨痛治疗Cancer-inducedbonepain概念相关机制治疗临床表现Whatiscancer-inducedbonepain?•癌症引起的骨痛是最常见的疼痛类型，1/3出现骨转移的病人会表现为骨痛。•癌症诱导的骨痛(cancer-inducedbonepain，CIBP)是一种特殊的疼痛状态，是混合型疼痛，与炎症和神经病理性疼痛既有相同也有不同，最重要的变化是骨平衡的变化，导致外周和中枢神经系统不良事件。•目前认为癌症诱导的骨痛是最难治疗的疼痛，因为它常与荷重和运动有关。FalkS,DickensonAH.Painandnociception:mechanismsofcancer-inducedbonepain.JClinOncol2014;32:1647-54.肿瘤细胞到达骨组织微环境后，与骨组织各自所分泌细胞因子相互作用，破坏正常骨组织的成骨细胞/破骨细胞平衡，从而导致成骨性骨转移。图.骨转移的发展•核因子-κB受体活化因子（receptoractivatorofnuclearfactor-kappaB，BANK)•核因子-κB受体活化因子配体（receptoractivatorofnuclearfactor-kappaBligand，BANKL)•骨保护素（osteoprotegerin，OPG)•RANK/RANKL/OPG系统直接参与破骨细胞的活性及功能调节，是骨代谢的主要调节因子。Mechanismsofcancer-inducedbonepain？MiddlemissT,LairdBJ,FallonMT.Mechanismsofcancer-inducedbonepain.ClinOncol2011;23:387-92.•癌细胞也能刺激局部炎症介质产使微环境酸化，酸化环境使骨髓和骨基质中的外周神经末梢更加敏感。•当癌症侵蚀神经末梢，导致包含有炎症性和神经性的混合性痛，这种混合性痛会导致脊髓过度兴奋，产生持续疼痛，运动时对疼痛格外敏感。癌细胞骨髓骨基质炎症性和神经性混合疼痛脊髓兴奋运动疼痛酸化环境外周神经末梢Mechanismsofcancer-inducedbonepain？MiddlemissT,LairdBJ,FallonMT.Mechanismsofcancer-inducedbonepain.ClinOncol2011;23:387-92.最常诱发骨痛的癌症：前列腺癌、乳癌、肺癌和淋巴瘤最常见的转移位置：脊柱、骨盆、长骨和肋骨尸检显示高达70%死于癌症的病人会有骨转移。骨转移在身体多个部位都可出现（图1）。Whogetscancer-inducedbonepain?图1影像学显示的骨转移A)骨扫描显示全部骨骼的转移性改变；B)脊柱平片显示脊柱溶骨性骨转移；C)平片显示颅骨多发骨转移；D)平片显示左侧股骨上部溶骨性损害。ColemanRE.Clinicalfeaturesofmetastaticbonediseaseandriskofskeletalmorbidity.ClinCancerRes2006;12(20Pt2):6243s-49s.•癌症诱导的骨痛通常表现为混合性的基础性疼痛，当运动或负荷时加重，伴有阵发性加重。Whataretheclinicalfeaturesofcancer-inducedbonepain?•癌症诱导的骨痛最常表现为下背部、骨盆、长骨和肋骨疼痛，是癌症诱发的骨痛的特征。FalkS,DickensonAH.Painandnociception:mechanismsofcancer-inducedbonepain.JClinOncol2014;32:1647-54.Non-druginterventionsWorldHealthOrganizationpainladderStrongopioidsOtherdruginterventionsRadiotherapyRadioisotopesBisphosphonatesDenosumabSurgeryHowiscancerinducedbonepainmanaged?Non-druginterventions•休息或睡眠•避免过多运动•提供合适的运动辅助工具（如拐杖、助行架、绑带）Howiscancerinducedbonepainmanaged?WorldHealthOrganizationpainladderHowiscancerinducedbonepainmanaged?第1阶梯非阿片类药物：对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎药±辅助药物第2阶梯弱阿片类药物：曲马多、可待因±辅助药物±非阿片类第3阶梯强阿片类：吗啡、羟考酮、芬太尼±辅助药物±非阿片类疼痛轻度中度重度NabalM,et,al.Theroleofparacetamolandnonsteroidalanti-inflammatorydrugsinadditiontoWHOStepIIIopioidsinthecontrolofpaininadvancedcancer.Asystematicreviewoftheliterature.PalliatMed2012;26:305-12.Howiscancerinducedbonepainmanaged?Strongopioids•持续慢性骨疼痛：阿片类缓释制剂•频繁发作的突发性疼痛患者：增加按时用药的剂量缓解•爆发痛治疗不满意：与运动有关,备用速效或短效止痛药（疼痛通常持续5分钟，一半人15分钟内改善）短效用药剂量一般为日用剂量的5%~10%2014年乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识Howiscancerinducedbonepainmanaged?Otherdruginterventions神经病理性疼痛：•烧灼痛、坠胀痛：阿米替林、去甲替林等三环类抗抑郁药•电击样、枪击样痛：可联用加巴喷丁或卡马西平等抗惊厥药Radiotherapy放射治疗(放疗)对癌症压迫及浸润神经引起的疼痛缓解率可达70%～85%。若原发灶对放疗敏感,则效果更佳。Radioisotopes目前,临床上广泛使用89Sr、153钐-乙二胺四甲基膦酸(153Sm-EDTMP)治疗骨转移癌疼痛Bisphosphonates抑制破骨细胞的骨吸收功能,促进破骨细胞的凋亡和抑制破骨细胞的形成Howiscancerinducedbonepainmanaged?由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，因此双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同RussellRG,XiaZ,DunfordJE,etal.AnnNYAcadSci.2007Nov;1117:209-57.第一代（不含氮）氯屈膦酸盐第二代（含氮）帕米膦酸二钠阿仑膦酸钠第三代（杂环结构含氮）唑来膦酸依班膦酸作用强度及治疗效果逐代提高双膦酸盐的使用适应症和用药时机专家观点推荐双膦酸盐不推荐双膦酸盐骨转移引起的高钙血症√骨转移引起的骨痛√ECT异常，X线(或CT、或MRI)证实的骨转移√ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏√影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状√ECT异常，X线正常，且CT或MRI也未显示骨破坏√存在骨转移风险（乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高）的患者√HillnerBE,IngleJN,ChlebowskiRT,etal.JClinOncol.2003Nov1;21(21):4042-57Bisphosphonates常用于骨转移治疗的双膦酸盐药物用量与用法如下：•氯屈膦酸1600mg/日，口服；或氯膦酸盐注射液300mg/日，静脉注射，＞2小时，连续5天，之后改为口服制剂；•帕米膦酸90mg，静脉注射2小时，每3–4周重复；•唑来膦酸4mg，静脉注射15分钟，每3–4周重复；•伊班膦酸6mg，静脉注射，每3–4周重复。Howiscancerinducedbonepainmanaged?Bisphosphonates注意事项：•在使用双膦酸盐前应检测患者的血清电解质水平•可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联用•根据患者的情况确保患者保持足够的水化状态•长期使用双膦酸盐应注意每天补充500mg钙和适量的维生素D•对于肾功能不全(肌酐清除率30ml/min)的患者，应根据不同产品的说明书进行减量调整或延长输注时间Howiscancerinducedbonepainmanaged?Bisphosphonates注意事项：Howiscancerinducedbonepainmanaged?•少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生颌骨坏死的风险，因此使用前应注意进行口腔检查、对进行适当的预防性治疗，使用期间注意口腔卫生，尽量避免包括拔牙在内的口腔手术，如治疗期间无诱因或口腔操作后出现颌面部骨暴露、不能愈合，应尽早联系专科处理WeitzmanR,SauterN,EriksenEF,etal.CritRevOncolHematol.2007May;62(2):148-52.Denosumab地诺单抗（狄诺塞麦,商品名:Xgeva）•是一种特异性靶向核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）的完全人源化单克隆抗体（IgG2单抗），阻止RANKL和其受体物质结合，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。•FDA于2010年6月批准用于绝经后女性骨质疏松，2010年11月批准实体瘤骨转移的治疗。•RANKL存在于所有骨骼的各个部位，能在破骨细胞成熟和开始骨吸收之前对其产生作用，不同于双膦酸盐只靶向作用于完全成熟的破骨细胞。Howiscancerinducedbonepainmanaged?Denosumab地诺单抗（狄诺塞麦,商品名:Xgeva）•用法用量：地诺单抗120mg皮下注射1/4周，于上臂、上大腿、腹部。•不良反应：地诺单抗最严重的不良反应为低钙血症和颚骨坏死。•钙和维生素D可以治疗或预防低钙血症。Howiscancerinducedbonepainmanaged?Surgery•骨损伤固定术•置换术•神经松解术Howiscancerinducedbonepainmanaged?谢谢！