大环内酯类

1大环内酯类、林可霉素类与其他抗生素2大环内酯类macrolides共同结构：14～16碳大环内酯环14碳大内酯环3发展简史第一代—红霉素(1952)、地红霉素、麦白霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素—主要用于耐青霉素G金葡菌引起的严重感染及对β-内酰胺类过敏患者—对胃酸不稳定，生物利用度低，消化道反应多第二代（20世纪70年代）—罗他霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素—广泛用于呼吸道感染的一线药第三代—泰利霉素、喹红霉素—对第一、二代耐药菌作用良好，抗菌谱广4分类14碳大环内酯类—红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、泰利霉素15碳大环内酯类—阿奇霉素16碳大环内酯类—吉他霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素5抗菌作用速效抑菌剂，高浓度杀菌，碱性环境中活性增强第一代药物—大多数G+菌（包括产β-内酰胺酶和耐甲氧西林的金葡菌）、厌氧球菌（消化链球菌和消化球菌）—某些G-菌（淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、空肠弯曲菌、嗜肺军团菌）—非典型致病菌支原体、衣原体、螺旋体、非典型分枝杆菌、弓形虫对大多数G-杆菌无效第二代药物抗G-菌活性增强6抗菌机制与细菌核糖体的50s亚基上的靶位结合，阻碍细菌蛋白质合成—抑制新合成的氨基酰tRNA分子从A位移至P位—抑制转肽作用—促进肽酰基tRNA从核糖体上解离7耐药性机制—产生灭活酶酯酶（肠杆菌形成的酯酶使红霉素水解）磷酸化酶、乙酰转移酶、核苷转移酶、甲基化酶、葡萄糖酶—靶位结构改变甲基化酶核糖体突变（碱基突变，核糖体蛋白突变）—膜渗透减少—主动外排系统增强8药代动力学吸收—红霉素易被胃酸破坏，常用肠衣片或酯化产物—食物干扰红霉素和阿奇霉素吸收，增加克拉霉素吸收分布—除脑脊液以外的各种体液和组织—红霉素：前列腺，巨噬细胞和肝脏—阿奇霉素：中性粒细胞、巨噬细胞、肺、痰、皮下组织、胆汁、前列腺9药代动力学代谢—肝脏代谢—阿奇霉素不在肝内代谢排泄—红霉素、阿奇霉素：胆汁，肝肠循环—克拉霉素及其代谢产物：肾脏10红霉素erythromycin抗菌作用—需氧G+菌（包括产β-内酰胺酶和耐甲氧西林的金葡菌）—某些G-菌（淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、空肠弯曲菌、嗜肺军团菌）—非典型致病菌肺炎支原体、梅毒螺旋体、立克次体、沙眼衣原体对大多数G-杆菌无效11临床应用首选药—白喉（急、慢性感染及带菌状态）—百日咳带菌者（预防）—支原体肺炎—衣原体感染（妊娠期泌尿生殖道感染、婴儿衣原体肺炎、新生儿衣原体眼炎）—军团菌病青霉素过敏者的替换用药—链球菌、破伤风感染—预防拔牙或呼吸道术后细菌性心内膜炎（克林霉素）12不良反应胃肠道反应：恶心、呕吐、胃痉挛、腹泻过敏反应肝毒性、肝功能异常—转氨酶增高、白细胞增多、发热、黄疸—酯化物，依托红霉素最严重血栓性静脉炎：乳糖酸盐iv过快13克拉霉素clarithromycin对酸稳定，口服吸收迅速完全，但首过效应明显抗菌作用—对G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用在本类中最强—对化脓性链球菌和金黄色葡萄球菌的PAE是红霉素3倍代谢产物14-羟基克拉霉素与母体具有协同抗菌活性与其他药物联合用于幽门螺杆菌感染及HIV感染的治疗14阿奇霉素azithromycin口服吸收快，食物干扰吸收组织分布广，细胞内浓度高，t1/2长(35-48h)抗菌谱—保留了典型红霉素的抗菌谱—G-菌作用增强流感嗜血杆菌、弯曲菌属强于红霉素、克拉霉素—对肺炎支原体的作用是本类中最强的不良反应少15酮内酯类抗生素泰利霉素、喹红霉素抗菌机制同红霉素，活性强于阿奇霉素—对肺炎链球菌作用是本类中最强者—对多重耐药肺炎链球菌、葡萄球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌和流感嗜血杆菌有显著活性用于敏感细菌所致的呼吸道感染—社区获得性肺炎、慢性支气管炎—急性上颌窦炎、咽炎、扁桃体炎16林可霉素类lincomycins林可霉素（洁霉素）克林霉素（氯洁霉素，氯林可霉素）17抗菌作用多数厌氧菌有杀菌作用—梭状芽孢杆菌、丙酸杆菌属、双歧杆菌属、类杆菌属、奴卡菌属、放线菌属等对需氧G+菌具有显著抗菌活性部分需氧G-球菌、人型支原体、沙眼衣原体，抑菌G-杆菌、肺炎支原体、真菌、病毒、肠球菌、难辨梭状芽胞杆菌无效克林霉素抗菌活性强于林可霉素18抗菌作用机制作用于细菌核糖体50s亚基—抑制肽酰基转移酶，使肽链延长受阻—阻止70s始动复合物的形成避免与红霉素、氯霉素合用19体内过程吸收—林可霉素口服吸收差，且易受食物影响—克林霉素口服吸收迅速完全，且不受进食影响组织分布广，易渗入骨组织中主要在肝脏代谢由尿和胆汁排泄，胆汁中浓度可达血药浓度的数倍20临床应用厌氧菌（脆弱类杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌等）所引起的口腔、腹腔、盆腔感染—与氨基糖苷类合用以消除需氧病原菌敏感的G+菌引起的呼吸道、关节、软组织、骨组织和胆道等感染及败血症、心内膜炎—金黄色葡萄球菌引起骨髓炎首选克林霉素21不良反应胃肠道反应—二重感染、假膜性肠炎大量繁殖的难辨梭菌产生的坏死性毒素引起发热、腹胀、腹痛、腹泻、呕血、便血→肝、肾功能不全→休克、死亡口服甲硝唑或万古霉素过敏反应肝毒性22多肽类抗生素23万古霉素类药物—万古霉素vancomycin—去甲万古霉素norvancomycin—替考拉宁teicoplanin抗菌作用—G+菌（包括MRSA和MRSE），杀菌作用24万古霉素类抗菌机制—与细菌N-乙酰胞壁酸五肽的氨基酰-D丙氨酰-D丙氨酸的尾部结合，阻碍细菌细胞壁合成—繁殖期杀菌剂耐药性—体内不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药性—耐万古霉素肠球菌（VRE）正在增多产生修饰细胞壁前体肽聚糖的酶，使药物不能与前体肽聚糖结合25万古霉素类应用—耐青霉素、头孢菌素的G+菌所致严重感染耐MRSA所致严重感染（肺炎、脓胸、心内膜炎、骨髓炎和软组织脓肿）耐青霉素的肺炎球菌感染—青霉素、头孢菌素过敏患者的严重葡萄球菌感染—青霉素联合氨基糖苷类耐药/治疗失败的肠球菌、链球菌心内膜炎—假膜性肠炎口服，替考拉宁26万古霉素类不良反应—耳毒性、肾毒性、过敏反应、静脉炎—红人综合征后颈部、上肢及上身出现皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速、低血压等特征性症状注射速度过快引起组胺释放万古霉素发生率高—替考拉宁的肾毒性小，耳毒性极少见27多粘菌素类Polymyxins多粘菌素B，多粘菌素E，多粘菌素M窄谱、慢效杀菌药—仅能杀灭G-杆菌阳离子型表面活性剂，结合并破坏细菌的细胞外膜脂质双层结构，细菌细胞膜通透性增加—对繁殖期、静止期细菌均有效肾毒性强，神经毒性，过敏反应等主要用于铜绿假单胞菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染28杆菌肽类抗菌谱—G+菌：强大—G－球菌、螺旋体、放线杆菌：有效—G－杆菌：无效抗菌作用机制—阻碍细胞壁合成，损伤细胞膜—慢性杀菌药肾损害严重，仅用于局部抗感染不易产生耐药性29