抗真菌药物汇总和比较

1第一个棘白菌素类抗真菌药循证经验信心默沙东抗感染组（科赛斯，诺科飞）高级医药代表裴雷18651619104我们应当永远铭记：药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来2抗真菌治疗的传统选择缺点药物抗菌谱覆盖念珠菌和曲霉菌等1肾毒性，其它可能的毒性1覆盖念珠菌和曲霉菌，隐球菌肾毒性低于传统的两性霉素B1氟康唑覆盖念珠菌和隐球菌1对曲霉菌疗效差可能发生耐药伊曲康唑覆盖念珠菌，曲霉菌，隐球菌1强效抑制细胞色素P4503A4系统–合并用药时可导致严重的心血管事件，严重肾功能不全患者禁用。2有肝炎，肝毒性和耐药发生氟胞嘧啶选择毒性1对念珠菌，隐球菌活性差。耐药出现快1唑类核苷类似物肾毒性1其它可能的毒性急性输液相关不良反应的发生率与传统两性霉素B并无显著差异多烯类脂质体两性霉素B两性霉素B1.AndrioleVTJAntimicrobChemother1999;44:151–162;2.Sporanox™(Itraconazole)InjectionPrescribingInformation;3科赛斯®(卡泊芬净)—突破性的作用机制细胞核5.KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiology&InfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,Italy.-(1,6)-葡聚糖棘白菌素：抑制葡聚糖合成酶，破坏真菌细胞壁3真菌细胞壁真菌细胞膜磷脂双分子层-(1,3)-D-葡聚糖合成酶卡泊芬净核苷类似物-(1,3)-D-葡聚糖麦角固醇多烯三唑类主要抗真菌药物的抗菌谱白色念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌新生球菌夹膜组织胞浆菌皮炎牙生菌CoccidiodesimmitisParacoccibrasiliensis卡氏肺孢子菌曲霉菌属毛霉菌属根霉菌属镰刀菌属两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净真菌5科赛斯®(卡泊芬净)经验性治疗的临床研究13于2000年1月至2002年8月在26个国家的116个地点进行了一项前瞻性、双盲研究，在中性粒细胞减少伴发热患者中评价了卡泊芬净与脂质体两性霉素相比作为经验性治疗的疗效和安全性。在研究中，共1111名患者接受治疗，其中1095名纳入改良意向治疗人群。主要疗效终点为总体良好反应，由五个部分组成。如果以下5条标准全部满足则认为治疗成功13：成功治疗基线真菌感染治疗过程中或完成治疗后7天内没有突破性真菌感染生存至完成治疗后7天未因药物相关毒性或无疗效而提前终止治疗在中性粒细胞减少过程中发热消退（体温低于38°C，至少持续48小时）Protocol02613.NEnglandJMed.351;14,1391-14026与脂质体两性霉素B比较的反应率(MITT)13科赛斯®(卡泊芬净)经验性治疗疗效确切13Protocol026总体疗效反应率生存至随访7天发热消退成功治疗基线感染没有突破性感染无提前终止治疗–10–50510152560差异%脂质体两性霉素B更好卡泊芬净更好总体疗效反应率生存至随访7天发热消退成功治疗基线感染没有突破性感染无提前终止治疗–10–50510152560差异%脂质体两性霉素B更好卡泊芬净更好总体疗效反应率生存至随访7天发热消退成功治疗基线感染没有突破性感染无提前终止治疗–10–50510152560差异%脂质体两性霉素B更好卡泊芬净更好13.NEnglandJMed.351;14,1391-1402引自ThomasJ.Walshetal.7肾毒性#输液相关不良反应§药物相关*不良反应※药物相关*不良反应停药–30–20–10010差异%卡泊芬净更好L-AMB更好*研究者认为可能，或许，或肯定与药物相关科赛斯®(卡泊芬净)经验性治疗安全性好1212.NEnglandJMed.351;14,1391-1402引自ThomasJ.Walshetal.#肾毒性定义为血清肌酐水平升高一倍，如在纳入研究时肌酐水平已升高，则至少升高1mg/dl（88µmol/liter）。§最常报告的输液相关不良反应是发热、寒战、头痛、恶心和呕吐。※可能、很可能或明确与所研究治疗相关的事件被认为属于药物相关Protocol0268科赛斯®(卡泊芬净)对侵袭性曲霉病的临床研究8Protocol0198.MaertensJetalClinInfectDis2004;39:1563–1571.一项开放的非对照、多中心临床试验评价了卡泊芬净治疗在侵袭性曲霉病（IA）患者中的疗效和安全性。90名两性霉素B、脂质体两性霉素B或三唑类药物治疗无效或无法耐受这些治疗的侵袭性曲霉病（IA）患者接受卡泊芬净治疗。对83名感染符合侵袭性曲霉病（IA）定义且接受过≥1次所研究药物治疗的患者进行疗效评价。9科赛斯®(卡泊芬净)对侵袭性曲霉菌感染疗效确切88.MaertensJetalClinInfectDis2004;39:1563–1571.Protocol019在一项开放的非对照、多中心临床试验（n=83）中102007年欧洲白血病感染会议(ECIL)-1指南推荐a：对毛霉菌属无抗菌活性。b：在与脂质体AmB的比较中未达到10%的非劣效性界值（因此该适应症未获FDA批准），但可作为曲霉病的一线药物，有效预防突破性IFI。c：在接受唑类预防性治疗的患者中对念珠菌的抗菌活性可能有限。d：无（B）或者有（D）肾毒性危险因素（例如基础肾功能不全、同种异体HSCT受者同时服用包括环孢素和他克莫司在内的肾毒性药物、氨基糖甙类抗生素、既往毒性反应史）。e：对曲霉菌和其他霉菌无抗菌活性。此适应症未获FDA批准．14.OscarMarchettia,etal,EJCSUPPLEMENTS5(2007)32–42ECIL=欧洲白血病感染会议（EuropeanConferenceonInfectionsinLeukaemia）HSCT=造血干细胞移植（haematopoieticstemcelltransplant）;IFI=侵袭性真菌感染（invasivefungalinfections）;CDC=疾病控制与预防中心（CentersforDiseaseControlandPrevention）推荐等级疗效安全性脂质体两性霉素B3mg/kgAII卡泊芬净50mgAaII两性霉素B脂质体复合物5mg/kgBII伏立康唑2x3mg/kgivBa,b,cII两性霉素B脱氧胆酸0.5-1mg/kgB/DdII伊曲康唑200mgivCa,cII氟康唑400mgivCa,b,cII抗真菌药物日剂量CDC等级CDC证据等级及推荐强度：中性粒细胞减少患者经广谱抗生素治疗后仍续发热患者，进行经验性抗真菌治疗的药物选择14证据引自OscarMarchettia,et感染类型治疗a经验治疗和先发治疗L-AMB（3-5mg/kg/dIV）,卡泊芬净(首日70mgiv,继以50mg/div),伊曲康唑(200mg/div或200mgbid口服),伏立康唑(首日6mg/kgivq12h,继以3mg/kgivq12h;口服200mgq12h)在具有侵袭性真菌感染证据的高危人群中(如肺部渗出或GM试验阳性),先发治疗是经验治疗的合理延伸a大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。其他需考虑因素包括感染部位(如骨髓炎)、免疫抑制程度和疾病严重程度。若可行,免疫缺陷状态的逆转对于侵袭性曲霉病的良好预后至关重要。2008IDSA侵袭性肺曲霉病治疗指南ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–60•2008IDSA指南中对于怀疑曲霉感染的患者，卡泊芬净等4种药物被推荐用于经验治疗，确诊治疗推荐伏立康唑；•2008年以后陆续有新的研究结果发表，显示卡泊芬净对曲霉有较好的体内外活性。09指南推荐卡泊芬净治疗念珠菌血症非中性粒细胞减少患者大部分患者的一线治疗药物-近期曾接受过唑类药物治疗-中-重度疾病-对唑类或两性霉素B过敏或不能耐受-克柔念珠菌或光滑念珠菌高感染风险负荷剂量70mg，随后50mg/d中性粒细胞减少患者一线治疗药物负荷剂量70mg，随后50mg/d2011ECCMID指南13ECCMID=欧洲临床微生物学与感染病大会ESCMID=欧洲临床微生物学和感染病学会EFISG=ESCMID真菌感染研究小组推荐级别证据分级备注两性霉素BDⅠ——脂质体两性霉素BBⅠ•疗效与米卡相似•毒性大于米卡卡泊芬净70/50AⅠ•广谱、罕见耐药、杀菌、区域流行•近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌•安全、药物相互作用比米卡小米卡芬净100AⅠ•同上•需考虑EMA警告标示（诱发肝癌风险）氟康唑CⅠ•窄谱•疗效比阿尼芬净差•近平滑念珠菌伊曲康唑DⅡa——伏立康唑BⅠ•抗菌谱比棘白菌素类窄•药物相互作用•静脉输注存在肾损伤•需要治疗监测ESCMIDDiagnostic&ManagementGuidelineforCandidaDiseases2011针对ICU（内科及外科）的指南推荐141-小时输液4不必事先给予其它药物以下用药不必调整剂量4第1天第1天之后70mg/天*4肾功能不全患者轻度肝功能不全患者(Child-Pugh评分5到6分)**老年人50mg/天4科赛斯®(卡泊芬净)的成人剂量处方说明：*侵袭性曲霉菌病和中性粒细胞减少的发热患者;食道和/或口咽念珠菌病患者,50mg/天**侵袭性曲霉菌病和中度肝功能不全患者(Child-Pugh评分7到9分),推荐首次负荷剂量70mg之后调整剂量到每日35mg。患有食道和/或口咽念珠菌病的和中度肝功能不全的患者,推荐每日剂量为35mg，不用负荷剂量。对严重肝功能不全(Child-Pugh评分9分)的患者没有临床经验。4.Dataonfile,MSD15科赛斯®(卡泊芬净)—理想的新一类的抗真菌药物创新的作用机制作用于细胞壁而非细胞膜，无交叉耐药3抗菌谱广有效覆盖念珠菌尤其非白念、曲霉菌6临床疗效显著确切经验性治疗侵袭性曲霉菌感染8,13适应症广：成人+儿童卓越的安全性和耐受性临床研究结果显示：优于脂制体两性霉素B(药物相关不良事件显著少于脂制体两性霉素B，P0.001)较少的药物相互作用泊沙康唑（诺科飞）简介默沙东抗感染组（科赛斯，诺科飞）高级医药代表裴雷18651619104我们应当永远铭记：药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来抗真菌药物概述分类代表性药物中文名外文名多烯类两性霉素B及衍生物AmphotericinB及ABLC、ABCD、L-AmB唑类(吡咯类)咪唑类第一代米康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑类第一代氟康唑伊曲康唑FluconazoleItraconazole第二代伏立康唑泊沙康唑VoriconazolePosaconazole嘧啶类胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺类特比萘芬Terbinafine棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净CaspofunginMicafunginAnidulafungin与其他唑类相比：1、广谱，体内有抗数种霉菌和酵母的活性；2、在主要研究中患者的安全性及耐受性良好各国获批适应症国外中国侵袭性真菌感染的预防++口咽念珠菌病++挽救治疗（曲霉、毛霉等）+中国获批适应症：1、预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染（≥13岁）2、治疗口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病泊沙康唑中国、欧洲、美国说明书唑类的与细胞色素P450酶的相互作用•泊沙康唑不是CYP酶系统底物11•仅抑制CYP3A41211.Druginteractions.MedLetter.2003;45(W1158B):46–48.12.WexlerD,etal.EurJPharmSci.2004;21:645-653.主