中药变更生产工艺的技术要求

中药变更生产工艺的技术要求中药技术转让的申报资料要求（药学部分）田恒康中药变更生产工艺的技术要求主要内容生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的内容生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的一般原则药品注册管理办法第一百一十条变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。生产工艺变更的一般原则药品注册管理办法附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：7.改变影响药品质量的生产工艺。生产工艺变更的一般原则中药注册管理补充规定第二十条临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。生产工艺变更的一般原则新工艺的优势完整、有效的过程控制体系产品质量优于/不低于原工艺产品其他：三废处理、安全措施、劳动安全防护措施等生产工艺变更的一般原则必要性、科学性、合理性。安全、有效、质量可控生产工艺变更的内容变更生产工艺路线、方法、参数涉及原料的前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂工艺变更关键生产设备引起上述内容的变化生产工艺变更的内容根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将生产工艺变更分为三类：I类变更II类变更III类变更生产工艺变更的内容I类变更：属于微小变更。其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。例：不含挥发性成分、热敏性成分药物常温干燥变更为减压干燥、流化床干燥。例：湿法制粒改一步制粒，湿法制粒改干法制粒。生产工艺变更的内容Ⅱ类变更：属于中度变更。其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大。例：含挥发性成分、热敏性成分的药物，工艺操作改变了受热温度、受热时间，但药用物质变化不大。生产工艺变更的内容Ⅲ类变更：属于重大变更，其变更引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。例：普通浓缩干燥方法变更为特殊的浓缩干燥方法，如改为微波干燥。例：纯化工艺中澄清剂种类的改变，如壳聚糖改为ZTC1+1澄清剂例：醇沉工艺中乙醇浓度的改变生产工艺变更的内容关联变更：一项变更伴随或引发其他变更变更对药品质量、安全性、有效性的影响程度可能有所不同，总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。生产工艺变更的技术要求中药注册管理补充规定第十三条改变影响药品质量的生产工艺的补充申请，如处方中不含毒性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料；如生产工艺的改变对其物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，可不提供药理毒理试验资料，进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对；如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应提供相关的药理毒理试验资料及Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。生产工艺变更的技术要求中药注册补充规定第十七条处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，应当进行Ⅰ期临床试验。(涉及Ⅱ类、Ⅲ类变更)生产工艺变更的技术要求工艺变更所指毒性药材的范畴大毒（剧毒）药材•《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）公布的28种毒性药材•各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。现代研究发现有严重毒性的药材有毒药材，且制剂用于儿科、妊娠期和哺乳期妇女。孕妇禁用或慎用的药材，且制剂用于妊娠期和哺乳期妇女。生产工艺变更的技术要求中药注册管理补充规定第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请，应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验（对照可仅设一个高剂量组）。生产工艺变更的技术要求充分评估变更的程度与影响说明变更的项目、内容;说明变更的原因、变更的必要性和合理性；分析变更可能对药品产生的影响•物质基础•安全性、有效性•产品质量、稳定性验证方案、试验研究生产工艺变更的技术要求如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量标准研究工作。生产工艺变更的技术要求中西复方制剂工艺变更，除处方中化学药为维生素、氨基酸、微量元素等特殊情况外，应当提供变更对化学药品生物利用度影响的研究资料。生产工艺变更的技术要求变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。生产工艺变更的技术要求I类变更说明变更的具体情况变更所涉及的生产工艺研究与验证资料变更工艺样品（3批）与原生产工艺样品（10批）质量控制的比较研究涉及质量标准改变的，提供变更前后的质量标准及其相关研究资料。变更后连续3批样品的检验报告书稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。生产工艺变更的技术要求Ⅱ类变更说明变更的具体情况变更所涉及的生产工艺研究与验证资料变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。变更后连续3批样品的检验报告书稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。临床试验或生物等效性研究比较资料•临床试验研究病例数不少于100对•多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。生产工艺变更的技术要求Ⅲ类变更工艺路线改变，如饮片合并提取与分开提取的改变。提取溶媒种类的改变工艺方法改变，如纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法。工艺参数改变，如醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等生产工艺变更的技术要求Ⅲ类变更一般需进行全面的研究和验证工作根据需要进行相关的药理毒理试验研究Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。案例复方丹参片（2000年版药典）制法：以上三味，丹参提取三次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.30（55～60℃）；第二次加50％乙醇回流1.5小时，滤过；第三次加水回流2小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.40（55～60℃），与第一次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度为1.35～1.39(55℃)的清膏。案例复方丹参片（2005年版、2010年版药典）制法以上三味，丹参加乙醇加热回流1.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加50％乙醇加热回流1.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加水煎煮2小时，煎液滤过，滤液浓缩至适量。案例通心络胶囊（2005年版药典）制法：以上十二味，水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味洗净，低温烘干，备用；……乳香与水蛭等五味共粉碎成细粉……用法与用量：口服。一次2-4粒，一日3次。规格：每粒装0.38g通心络胶囊（2010年版药典）制法：药典省略粒度检查：200倍显微镜下，每片随机检视5个视野，共计25个视野，平均每个视野直径（短径）大于75μm的粒子数不得超过8个。用法与用量：口服。一次2-4粒，一日3次。规格：每粒装0.26g中药技术转让的申报资料要求主要内容相关法规文件药品技术转让的分类中药技术转让申报资料要求相关法规文件《药品注册管理办法》第一百七十六条药品技术转让和委托生产的办法另行制定《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项12.新药的技术转让《药品技术转让注册管理规定》（二○○九年八月十九日）相关法规文件药品技术转让注册管理规定促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励产业结构调整和产品结构优化。药品技术转让，是指药品技术的所有者按照本规定的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程。相关法规文件药品技术转让注册管理规定第十四条药品技术转让的受让方应当为药品生产企业，其受让的品种剂型应当与《药品生产许可证》中载明的生产范围一致。第十五条药品技术转让时，转让方应当将转让品种所有规格一次性转让给同一个受让方。相关法规文件药品技术转让注册管理规定第十六条麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品不得进行技术转让。第二类精神药品制剂申请技术转让的，受让方应当取得相应品种的定点生产资格。放射性药品申请技术转让的，受让方应当取得相应品种的《放射性药品生产许可证》。麻醉药品品种目录（2007年版）阿片、复方樟脑酊、吗啡、美沙酮等123种精神药品品种目录（2007年版）第一类精神药品氯胺酮、马吲哚、司可巴比妥、哌醋甲酯等53种第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品戊巴比妥、异戊巴比妥、去甲伪麻黄碱、格鲁米特、苯巴比妥等79种第二类精神药品制剂放射性药品碘[131I]化钠胶囊、铬[51Cr]酸钠注射液相关法规文件药品技术转让注册管理规定第十九条受让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门对药品技术转让的申报资料进行受理审查，组织对受让方药品生产企业进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。相关法规文件药品技术转让注册管理规定第二十条国家食品药品监督管理局药品审评中心应当对申报药品技术转让的申报资料进行审评，作出技术审评意见，并依据样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见。药品技术转让的分类新药技术转让药品生产技术转让转让分类—新药技术转让属于下列情形之一，可以在新药监测期届满前提出新药技术转让的注册申请：持有《新药证书》持有《新药证书》并取得药品批准文号对于仅持有《新药证书》、尚未进入新药监测期的制剂或持有《新药证书》的原料药，自《新药证书》核发之日起，应当在按照《药品注册管理办法》附件六（新药监测期期限表）相应制剂的注册分类所设立的监测期届满前提出新药技术转让的申请。转让分类—新药技术转让具有《新药证书》，且仍在新药保护期、过渡期内的品种，参照《药品技术转让注册管理规定》中新药技术转让的要求执行。转让分类—新药技术转让监测期2002年9月15日以前已经受理但未批准临床研究的新药，以及2002年9月15日以后受理的新药，按照修订的《药品管理法》及《实施条例》的有关规定审批。即：对未曾在中国境内上市销售的品种，按照新药审批，并且对批准生产的新药，设立不超过5年的监测期。新药保护期2002年9月15日前已获得新药保护的新药，其新药保护期维持不变。过渡期2002年9月15日前已批准临床研究但未批准生产的新药，批准生产后，按照原《新药审批办法》，一类新药给予5年的过渡期；二类新药给予4年的过渡期；三类至五类新药给予3年的过渡期。转让分类—新药技术转让新药技术转让的转让方与受让方应当签订转让合同仅持有《新药证书》，但未取得药品批准文号的新药技术转让，转让方应当为《新药证书》所有署名单位。持有《新药证书》并取得药品批准文号的新药技术转让，转让方除《新药证书》所有署名单位外，还应当包括持有药品批准文号的药品生产企业。转让分类—新药技术转让转让方应当将转让品种的生产工艺和质量标准等相关技术资料全部转让给受让方，并指导受让方试制出质量合格的连续3个生产批号的样品。转让分类—新药技术转让新药技术转让注册申请获得批准之日起，受让方应当继续完成转让方原药品批准证明文件中载明的有关要求，例如药品不良反应监测和IV期临床试验等后续工作。转让分类—生产技术转让属于下列情形之一，可以