温州医学院,医学免疫学6-细胞因子

第六章、细胞因子文金生[e-mail]微生物与免疫学教研室第一节、细胞因子共同特点一、细胞因子概念二、细胞因子的共同特征免疫应答由细胞产生的可溶性蛋白分子介导根据作用特点进行命名：1957年--干扰素；1966年--MIF（Mφ移动抑制因子）研究了细胞因子产生细胞和作用的靶细胞，建立了检测方法，对细胞因子进行了分离和鉴定。80年代-现在制备了重组细胞因子，应用于临床疾病的治疗。基因工程方法“创造”了自然界不存在的细胞因子。50-70年代70-80年代细胞因子（Cytokine,CK）:由机体多种细胞分泌的、通过结合细胞表面的相应受体发挥作用的，具调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能的小分子蛋白质统称。一、细胞因子概念二、CK的共同特征1、多为低分子量的蛋白或糖蛋白；8-30KD2、产生的多源性与同源性：一种细胞因子可由多种细胞产生；一种细胞可产生多种细胞因子。IL-2IFN-TNF细胞因子的同源性与多源性IFN-T细胞T细胞NK细胞3、作用方式：自分泌、旁分泌、内分泌。4、非特异性:CK与靶细胞的结合，无抗原特异性。5、高效性：极微量CK即可发挥显著效应。(pg水平)二、CK的共同特征自分泌autocrine内分泌endocrine血液循环远距离作用旁分泌paracrine作用于邻近细胞⑤细胞因子的作用方式作用于分泌细胞自身IL-2IL-12TNF-α6、作用特点(1)多效性：一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用；(2)重叠性：不同的细胞因子可对同一种靶细胞发挥作用，产生相同或相似的生物学效应；(3)网络性：CKs相互协同或相互拮抗；(4)两面性:生理作用:促进造血,抗感染,抗肿瘤等；病理作用:炎症反应,诱导自身免疫反应。肥大细胞胸腺细胞B细胞IL-4多效性活化、增殖、分化增殖增殖IL-2、IL-4、IL-5重叠性均刺激B细胞增殖BIL-4+IL-5IL-4IFN-γ拮抗性协同性有效地诱导IgE类别转换IL-4阻断IFN-γ作用BB第二节、细胞因子分类白细胞介素（Interleukin,IL）干扰素（Interferon,IFN）家族肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor,TNF）超家族集落刺激因子（Colonystimulatingfactor,CSF）趋化因子（Chemokine）家族生长因子（Growthfactor,GF）家族1、白细胞介素（IL）IL：多种细胞产生的，介导白细胞，免疫细胞之间相互作用的一些细胞因子。IL-1-----IL-35．IL-1、6：前炎症因子，热源质。IL-3：刺激造血干细胞生长。IL-4：促使浆细胞产生IgE。IL-8：趋化因子。IL-10：具有抑制作用（抑制免疫应答）名称主要产生细胞作用IL-1MO/Mφ等促进T、B活化、增殖；发热；前炎症因子IL-2(T细胞增殖因子)活化T细胞刺激T增殖、分化IL-3（多集落刺激因子）T细胞刺激造血干细胞增生(IL-7、11)IL-4Th2、NKT促进T向Th2分化；B活化、增殖、分化、产生Ig；IgE产生IL-6MO/Mφ、T、内皮细胞刺激T、B增殖分化，前炎症因子IL-8MO/Mφ、内皮细胞等趋化因子，引起炎症，前炎症因子IL-10MO/Mφ、T抑制Th1的作用、抑制前炎症因子的产生，抑制MOIL-12MO、B增强NK活性，促进T向Th1分化，抑制IgE产生2、干扰素（IFN）家族IFN：由干扰素诱导剂或病毒感染刺激组织细胞产生的，具有广谱抗病毒，抗肿瘤和调节免疫的CK。分类：IFN-α：白细胞产生IFN-β：成纤维细胞产生IFN-ε、κ、ωIFN-γ：活化T细胞、NK细胞产生作用：广谱抗病毒，抗肿瘤，调节免疫。I型Ⅱ型3、肿瘤坏死因子（TNF）超家族TNF：由单核／巨噬细胞和活化T细胞产生的，直接造成肿瘤细胞死亡，并引起发热和炎症反应的CK。超家族成员（19种）：TNF-α、β，CD40L，FasL等。TNF-α(157aa)：单核巨噬细胞产生，也称恶液质素．TNF-β(171aa)：活化T细胞产生，也称淋巴毒素（LT)．同源性28%；相同的受体；相同的生物学效应作用：抗肿瘤、病毒，免疫调节，炎症，发热．集落：在软琼脂半固体培养基中，造血干细胞分化增殖产生大量的子代细胞，由于不能扩散形成的细胞簇。集落刺激因子：能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应集落的细胞因子。4、集落刺激因子（CSF）4、集落刺激因子（CSF）5、趋化因子家族（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CXC亚族（α亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。（1）白细胞介素-8（IL-8）为主要代表。1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。2)主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。2.CC亚族（β亚族）氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表（1）细胞来源：活化的T细胞。（2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。3.C亚族（γ亚族）氨基端只含有一个半胱氨酸。（1）成员：lymphotactin-α和lymphotactin-β。（2）主要功能：趋化淋巴细胞。4.CX3C亚族（δ亚族）两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。（1）成员：Fractalkine（不规则趋化因子）。（2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。6、生长因子一类可刺激细胞生长的细胞因子。TGF-β，VEGF，FGF等。TGF-β可促进伤口愈合，抑制免疫应答。VEGFpromotesTumorAngiogenesis第三节、细胞因子的生物学作用调节固有免疫调节适应性免疫刺激造血及免疫细胞分化发育促进凋亡、直接杀伤靶细胞参与炎症反应促进创伤修复神经－内分泌－免疫网络1.调节固有免疫IFN-α、β：干扰、抑制病毒的复制。IFN-γ：活化巨噬细胞、促进DC提呈Ag。2.调节适应性免疫IFN-γ：诱导APC表达MHC-II类分子，促进抗原提呈。IL-2、4、5、6：促进T、B细胞活化增殖和分化。3.刺激造血及免疫细胞发育4.促进凋亡、直接杀伤靶细胞TNF：通过结合肿瘤细胞或病毒感染细胞上TNF受体诱导细胞凋亡。FasL（活化的T细胞）：结合靶细胞Fas，诱导凋亡。5.参与炎症反应TNF-α，IL-1、IL-6：热源质．促进炎细胞聚集活化，介质释放，引起发热。6.促进创伤的修复EGF、FGF、VEGF等。7.神经－内分泌－免疫网络TH1Mj骨髓基质细胞IL-1IL-6IL-7SCF造血干细胞IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF单核细胞TH2B中性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-bIL-4IL-4内皮细胞IL-4TcIL-2IFN-gIL-10IL-13IL-4NK1+TNK细胞IFN-gIL-2IL-2内皮细胞纤维母细胞下丘脑IL-1IL-6TNF-aIL-4IL-6IL-4第四节、细胞因子受体CK通过结合受体发挥作用。细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。1、免疫球蛋白超家族受体细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域一、细胞因子受体的结构和分类2、I型细胞因子受体家族其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序(W色氨酸，S丝氨酸)3、II型细胞因子受体家族其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。4、Ⅲ型细胞因子受体家族(TNF受体超家族)有富含半胱氨酸的基序。5、趋化因子受体家族由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应。（一）细胞因子受体家族分五类——根据膜外区结构特征1.免疫球蛋白超家族（IgSF)(1)结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。(2)成员包括：IL-1、IL-6、IL-18、M-CSF、SCF的受体。一、细胞因子受体的结构和分类2.Ⅰ型细胞因子受体家族（造血因子受体家族）（1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。IL-4RIL-15RIL-2RIL-9R链链链链共同信号链（或共同亚单位）3.Ⅱ型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）（1）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基。（2）成员包括：I型、II型IFN的受体。4.肿瘤坏死因子受体家族，或Ⅲ型细胞因子受体家族（TNF/NGF受体家族）（1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序，以三聚体发挥效益。（2）成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及CD40分子。5.趋化因子受体家族（G蛋白偶联受体家族）（1）结构特点：含有7个疏水性跨膜区（-螺旋结构），胞质区与G蛋白（结合GTP的蛋白）结合，将信号转导入细胞内部。（2）成员包括：CXCR结合CXC型趋化因子（如：IL-8）CCR结合CC型趋化因子（如MCP-1）等（二）可溶性细胞因子受体1.存在:血清、尿液等体液。2.包括：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、sIFN-γ、sTNF受体等。3.可能作用（1）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。（2）与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。4.细胞因子受体拮抗剂例如IL-1R第五节、细胞因子与临床细胞因子与移植排斥反应：在排斥反应发生时局部和全身的IL-1，2升高。细胞因子与超敏反应：IL-4调节IgE的生成。1、细胞因子与疾病发生细胞因子与感染：既可抗感染免疫，也能引起发热、感染性休克。IL-1、6、8、12、TNF、IFN等。细胞因子与肿瘤（双重性）：TNF杀瘤作用，IL-6促进多发性骨髓瘤的形成和发展。一、感染性疾病二、肿瘤三、移植物的排斥四、血细胞减少症五、超敏反应六、治疗自身免疫性疾病2、细胞因子与疾病防治小结细胞因子（CK）：IL：TNF：IFN：细胞因子共同特性：