中药引起肝损害的调查分析(DOC6)(1)

中药引起肝损害的调查分析以往认为，中药(包括草药及中成药)为天然药品，与化学合成药物相比，安全无毒。但是随着中医药事业和中西医结合的进展，国内外对中药疗法的广泛应用，中药不良反应报道的日益增多，以及我国对中药毒理学的深入研究发现：中药也可引起药物性肝损害及药物性肝炎。为了更深刻地了解中药引起肝损害的特点，我们对近年来中药引起肝损害的情况进行了调查，其结果如下。1．资料来源与方法本文病例来源于1983～1998年国内杂志上公开发表的病例报告共55篇，去掉重复报告的病例共318例；北京药品不良反应监察中心1992～1998年收到的病例报告共108例,和北京地坛医院1983～1998年收治的病例共107例。三者去掉重复报告的病例后总共427例。通过对中药引起肝损害病例的发生情况、原发病的分布情况、引起肝损害的常见药物及各类药物引起肝损害的临床特点的调查，分析中药引起肝损害的发病机制，并找到较好的防治方法。2．结果2.1中药引起肝损害发生的年代分布427例患者中1983～1988年6年间报告的病例为30例，1989～1994年5年报告病例72例，1994～1998年5年报告病例325例。可以看出，近5年来中药引起的肝损害骤然上升。北京地坛医院1983～1998年共收治药物性肝炎328例，其中中药引起的肝炎107例，占32.6％。2.2引起肝损害的中药与原发病之间的关系本组病例中，有原发疾病记载的共344例。这些患者的原发病的分类见表1。从表1中可以看出，治疗骨关节病、肾脏疾病、皮肤科疾病的中药最易引起肝损害。表1中药性肝损害的原发病类别原发病分类例次原发病分类例次骨关节病115呼吸系统疾病7肾脏疾病89胃肠疾病7皮肤科疾病70肝胆疾病6甲状腺疾病25妇科疾病4儿科疾病16其它102.3引起肝损害的常见中药的分布：本组患者因中药引起肝损害的药物分布见表2。从表2中可以看出，引起肝损害的单味中药以雷公藤和黄药子最为常见，中成药中以壮骨关节丸最常见，其次是疳积散与复方青黛丸。表2引起肝损害的中药分布药名例次药名例次单味中药雷公藤91中成药青黛胶囊1黄药子（黄独）46湿毒清1金不换7攻银片1老虎节（外用）5消癣宁1何首乌5神皮1号丸1蜈蚣粉2防风通圣丸1番泻叶2血毒丸1望江南草2除湿丸1蛇莓2龙蛇追风胶囊1穿山甲1壮骨伸筋胶囊1斑蝥1养血伸筋胶囊1苍耳子1九分散1石蒜1追风透骨丸1旱地石蚕1骨仙片1白果1消甲1号1猪胆1消甲2号1汞1甲亢宁胶囊1中成药壮骨关节丸111妇康片1疳积散14妇复春1复方青黛丸13痛经内异消（化瘤丸）1克银丸8化瘀丸1消银片5养血生发胶囊1首乌片4双黄连口服液1增生平4银翘片1润肤丸2活力更口服液1昆明山海棠2穿琥宁注射液1银屑散2人参白术丸1六神丸2复方甘露饮1壮骨粉2宁红减肥茶1疏风定痛丸2其小柴胡汤6旭痹冲剂2葛根汤1消银丸1麻杏石甘汤1消银1号1它治疗皮肤病中药汤剂52克银1号1治疗骨关节病药酒72.4中药引起肝损害的潜伏期的分析：根据中药引起肝损害的潜伏期长短，我们将这些病例分为短潜伏期（1～10d）和长潜伏期（10d以上）两种类型。短潜伏期者较少见，共27例（6.3％）。引起肝损害的主要中药有：何首乌、首乌片、老虎节、蜈蚣粉等，多为单味中药（16/27）。其平均潜伏期为5.3d。这27例患者中，男16例，女11例，男性多于女性。平均年龄41.7岁。临床症状较重，患者多有发热，明显乏力及纳差、恶心、腹胀等消化道症状，有3例患者同时并发肾损害，其中2例为急性肾功能衰竭；1例并发休克；9例有皮肤损害，其中2例为剥脱性皮炎。重症肝炎的发生率高,占14.8％（4/27），其中1例死亡。7例患者再次服用后，再次出现肝损害，1例患者皮肤斑贴试验（＋），还有1例患者家中其它4人应用后均出现黄疸。根据这些临床特点，与四氯化碳、对乙酰氨基酚等药物引起的肝损害相似，考虑其发病机制可能为药物对肝脏的直接作用所致。长潜伏期的肝损害的中药较多（93.7％），多为中成药，其中壮骨关节丸占1/3，其次是雷公藤和治疗银屑病的中药。因其各有特点，将在下文中重点进行分析。2.5几种常见中药引起肝损害的特点：2.5.1．壮骨关节丸：壮骨关节丸是专治退行性骨关节病的药物。本组患者中壮骨关节丸引起的肝损害占同期所有中药肝损害的28％，发生率是较高的。平均潜伏期为46.8d，女性多见，男：女为1：1.6，年龄偏大，平均年龄57.1岁。与其它中药引起的肝损害相比，患者发热的发生率低，消化道症状轻，患者很少出现呕吐的症状，皮肤瘙痒、大便灰白和黄疸的发生率高，碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）明显升高，住院时间较长，临床诊断胆汁瘀积型肝炎较多见。说明壮骨关节丸引起肝损害的病理改变主要是胆汁瘀积。2.5.2．治疗银屑病的中药本组患者中，因服用治疗银屑病的中药引起的肝损害患者共41例。其中男13例，女28例，平均年龄42.5岁，平均潜伏期37.8d。常见药物有：复方青黛丸11例，克银丸8例，消银片4例。这些患者的特点为乏力及消化道症状较突出，（乏力33例，纳差35例，恶心28例，呕吐16例），有37例患者出现黄疸（T-Bil：166±133μmol/L，D-Bil：121±114μmol/L），而皮肤瘙痒和大便灰白的表现不明显。ALT（951±732u）与AST(773±486u)升高明显，凝血酶原时间明显延长（18±6.6min），3例患者（7.4％）诊断为重型肝炎，其中1例死亡。根据以上临床特点，说明治疗银屑病的中药引起肝损害的病理改变以肝细胞坏死为主。2.5.3．雷公藤雷公藤主要用于治疗肾病综合征、肾小球肾炎和类风湿性关节炎。本组患者中由雷公藤片或雷公藤多苷引起的肝损害共91例，男48例，女43例，平均年龄32岁，潜伏期为2～4周。多数患者为单项肝功能轻度异常或无黄疸型肝炎，仅有7例发生黄疸，且消化道症状较轻，预后较好。据报道，雷公藤片较雷公藤多苷更易引起肝损害。2.5.4．黄药子黄药子又名黄独，有解毒散结的功能，是治疗甲状腺疾患的常用中药。本组患者中有46例为黄药子所致，男14例，女32例；平均年龄38岁。这可能是由于年轻女性患甲状腺疾病者较多的原因。黄药子引起肝损害的潜伏期及病情的轻重与药物的剂量相关，剂量越大，潜伏期越短，病情越重。多数患者在服黄药子总量达500~1500g后发病。发病后肝炎症状较重，与治疗银屑病的中药引起的肝损害相似，46例患者中有2例死亡。2.5.5．何首乌与首乌片本组患者中有9例患者服用何首乌与首乌片后引起肝损害。其中男性5例，女性4例；平均年龄32.4岁。有5例患者因治疗白发而患病。该药引起肝损害的主要特点是潜伏期短，平均潜伏期为10.9d。虽然这9例患者中有8例出现黄疸，但多为轻度和中度黄疸，病情如同一般急性肝炎，预后良好。9例患者中有7例再次服用该药，再次出现肝损害，还有1例患者家中其它4人服用何首乌均发生黄疸。因此认为其发病的原因可能与患者遗传性肝脏代谢酶缺陷有关。2.6对中药合理应用的研究因本文资料属回顾性调查，所以对患者是否对症治疗及医生辩证是否正确，应用是否合理无从调查。但在调查中发现，在427例患者中有2例患者属误服，有15例属长期服用（＞3个月），有62例记载未经医生处方，为民间介绍或自行购药而服用，有约1/4患者就诊的部门为西医科。2.7对未知有肝毒性的药物的探索古人对中药的毒性及配伍禁忌早有研究，并提出十八反和十九畏。近代中药毒理学的研究也发现了某些中药对肝脏的毒性。但均不能全面解释本文中一些药物引起肝损害的机制。为了探索其它对肝脏有毒性的中药及中药新的配伍禁忌，我们对本组病例中皮肤科疾病70例患者所服用的18种中药处方进行分析。发现其中白藓皮（9/18）、生地(7/18)、当归(7/18)、甘草(7/18)、丹皮(6/18)、赤芍(5/18)、防风(5/18)、薄荷(5/18)等8种中药频繁出现并相互配伍。3．讨论中药引起的肝损害并不少见。本文资料表明，中药引起的肝损害约占全部药物性肝损害的32.6％，这与钱又宏等［1］的报道（30％）相近。近年来，中药引起的肝损害的报道明显增多，这一方面是与中药的广泛应用，药物性肝损害的发生率增多有关；另一方面也表明，人们对中药引起的肝损害给予了越来越多的关注。根据以上结果我们可以看出，引起肝损害的常见单味中药有：雷公藤、黄药子；中成药中壮骨关节丸引起的肝损害最为常见；从治疗的原发病种来看，治疗骨关节病、肾脏疾病和皮肤科疾病的中药最易引起肝损害。中药引起肝损害的发病机制与化学合成药物相似。一些对肝脏具有直接毒性的单味中药，如老虎节、苍耳子、蜈蚣粉等，可引起潜伏期短，同时并发其它脏器损害的肝损害，病情较重。壮骨关节丸可能干扰了肝细胞对胆汁的排泄，引起肝内毛细胆管胆汁瘀积而出现黄疸及肝功能异常。黄药子和治疗银屑病的中药可引起肝细胞的坏死，引起重型肝炎。有些中药引起的肝损害与患者的特异体质有关，如一例家族性服用何首乌引起肝损害的报道[2]。本文中引起肝损害的多数单味中药是目前已知的对肝脏有毒性的药物。如雷公藤[3]其主要成分为二萜类、三萜类、倍半萜类和糖类，对心、肝、肾均有损伤作用，可引起中毒性肝炎或慢性肝损害。黄药子[4]、[5]为薯芋科植物黄独（DioscoreabulbiferaL.）的块茎，含薯芋皂苷、薯芋皂毒苷、黄独素、黄独萜A、B、C等毒性成分。黄药子可致小白鼠肝细胞脂肪变性和嗜酸性变，重者小灶性坏死和片状坏死，病变程度随剂量的增加和时间的延长病变明显加重。黄药子既能损害肝细胞，又能影响胆汁的排泌，还可引起肾损害。金不换[5]肝损害的机制不明，可能因其活性成分左旋四氢巴马汀（L-terahydropalmatine）的结构类似于羟基双稠吡咯定，该物质对肝细胞具有直接毒性，也可能与患者的特异质反应有关。何首乌[6]作为滋补药，具有养血、补肝肾、乌须发之功效。现代医学研究发现其主要成分含蒽醌衍生物，有类似肾上腺皮质激素样作用，对肝脏具有毒性作用。番泻叶[5]中的番泻苷经肠道细菌作用，其分解产物的化学结构类似二羟蒽醌，后者为众所周知的损肝性泻药。望江南草[4]（CassiaoccidentalisL.）含大黄泻素和毒蛋白，可引起肝脏损害。苍耳子[4]（XanthiumSibiricumPatr.）为菊科（Compositae）植物苍耳的果实，成分复杂。其含毒成分为苍耳子苷及其它生物碱或毒蛋白。急性中毒者可引起肝细胞脂肪变性及坏死，同时可引起肾功能损害。石蒜[7]（LycorisradiataHerb.）属石蒜科，含有毒生物碱，即石蒜碱及二氢石蒜碱。口服后经门静脉至肝引起肝内重度淤胆及全身严重反应。斑蝥[8]属芫青科昆虫，主要成分斑蝥素（C10H12O4），其毒性剧烈，中毒量为30mg，致死量为3g，可使小鼠的心、肝、肾均出现不同程度的病变。猪胆[9]中含有组胺类物质，可引起变态反应；其中的胆盐及氰化物，也可能引起肝损害。近年来对一些中成药的肝毒性也有所了解。壮骨关节丸[10]、[11]方剂中至少已发现有两种成分可以造成试验动物（大鼠和豚鼠）的肝损害。如独活的有效成分佛手柑内酯、欧芹酚甲醚、欧芹属乙素、异补骨脂素和花椒毒素等，动物试验提示，无论是急性毒性试验还是长期毒性试验均可引起试验动物的肝损害，其病理变化为肝细胞浑浊肿胀，脂肪变性和急性出血性坏死，如花椒毒素以1～2mg/kg剂量给豚鼠连续用药5个月可使其肝脏坏死，欧芹属乙素给幼鼠2.5mg/kg，连续用药60d可引起肝损害。另一味中药淫羊藿给药3d，小鼠即出现呕吐、纳差、活动减少，给药15d处死，可见肝脏脂肪变性。另外，方中的木香为马兜铃属（Aristolochia）植物药，其中的主要成分马兜铃酸Ⅰ，据文献报道对家兔、山羊、大鼠、小鼠和人体均有毒性，药代动力学研究该成分还可在人体内积蓄，并有引起肾功能衰竭的报道。淫羊藿有雄激素(睾丸素)样作用，雄激素可干扰肝细胞的正常代谢，并且干扰肝细胞对胆汁的排泄，引起肝内毛细胆管胆汁郁积而出现黄疸及肝功能异常。六神丸[12]中的明雄黄含有毒的砷化