中药延长非小细胞肺癌术后患者生存期的多中心随机对照临床试验研

中国临床肿瘤学教育专辑(2007)173中药延长非小细胞肺癌术后患者生存期的多中心随机对照临床试验研究中国中医科学院广安门医院肿瘤科林洪生肺癌的发病与死亡在我国仍然保持着上升的趋势，据卫生部全国肿瘤防治研究办公室数字统计，我国男性肺癌估计与预测死亡数从1991年134748，2000年251839，上升到2005年的332286；女性肺癌估计与预测死亡数从1991年56468，2000年119648，上升到2005年的165622。随着我国人口自然增长和人口老龄化进程加剧，肺癌的发病与死亡将在相当一段时间内居我国恶性肿瘤的首位[1]。目前不能很好地控制非小细胞肺癌术后患者的复发和转移，是导致肺癌治疗失败的主要原因之一。防止和阻断转移是肺癌治疗取得成功的关键，也是国内外肺癌研究的热点和难点。通过多年的临床及科研工作我们发现，对大量非小细胞肺癌术后患者的长期治疗是中医治疗的特色和优势之一。我们希望在以往对防止肺癌复发和转移的基础和临床研究的基础上，深入探讨以扶正中药为主对早期非小细胞肺癌术后复发和转移的干预作用的研究，进一步验证中医减少肺癌复发和转移的疗效。本课题自2002年2月至2006年5月，组织国内治疗肿瘤具有较强实力的27家三级甲等医院(分为21个分中心)，在循证医学及GCP的思想指导下，采用多中心、大样本、随机的方法，以手术后Ⅰ～ⅢA期非小细胞肺癌为对象，以生存期和生存质量为主要观察指标，通过严格的随访、检测计划，第三方数据管理和质量控制，生物统计学专家的全程参与，以中西医肿瘤学界所认可的判定标准来反映中医药的整体疗效，探讨中医药在缓解症状、防止复发转移、提高生存质量及延长生存期方面的疗效优势。从而在规范的临床试验的基础上明确回答中医药在肺癌术后患者治疗中的作用和地位。现将临床试验总结报告如下。一、材料与方法(一)总体研究设计和计划本设计方案采用多中心、大样本、随机临床试验设计方法。分为治疗Ⅰ组(拟200例)、治疗Ⅱ组(拟200例)、对照药组(拟200例)。分别服药益肺清化膏(治疗≥Ⅰ组)、参一胶囊(治疗Ⅱ组)和安慰剂(对照药组)。观察治疗时间为2年(服药时间共6个月)。两年观察结束，进行症状、生活质量、中医证候、复发转移情况，一年生存期、两年生存期、无病生存期等指标的统计分析。整个临床试验过程中完全按照GCP的标准制定并监控执行。本试验三组之间采用多中心、随机的研究方法，其中治疗Ⅱ组和对照药组还采用双盲的方法。本试验开始之前，由中国中医科学院广安门医院以SAS软件模拟产生随机数字表，进行药品编盲及分药。该课题采用两级盲法设计。研究自2002年2月开始入组患者，入组患者要求接受两年的随访。牵头单位聘用专职的监查和随访人员，每三个月对各中心研究进度进行监查，对入组患者进行随访。(二)病例选择1.纳入标准：Ⅰ～ⅢA期非小细胞肺癌手术后2个月之内的患者；心、肝、肾和造血系统功能基本正常；年龄18～75岁；Karnofsky评分70分；术前未行放化学治疗；自愿参加本研究，签署知情同意174中国临床肿瘤学教育专辑(2007)书，依从性好，可随访。中医辨证标准：选取以气虚为主要证侯者。2.排除标准：合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病；怀孕、哺乳期妇女和有精神疾患的患者；对本试验药物过敏者。(三)治疗方案中药治疗：术后2个月内入组用药。治疗Ⅰ组的患者服用益肺清化膏(天津达仁堂生产)，方法为20g/次，3次/日。治疗Ⅱ组的患者服用参一胶囊(吉林长春亚泰生产)；对照药物组服用安慰剂(吉林长春亚泰生产)对照。方法均为2粒/次，2次/日。服用方法：入组后共计免费供药6个月。治疗期间患者其他治疗以2002版NCCN肺癌临床指南为基本指导原则，同时对三组患者治疗期间合并放化疗情况进行观察。安慰剂，外观、口味和气味与参一胶囊一样。试验用药及对照药均为统一批号，由当地药品生物制品检定所检验合格。(四)疗效评价1.疗效评价指标：本研究以观察患者的生存期与生存质量为重点，主要评价指标包括：①中医证候；②生活质量：美国肺癌患者生存质量测定量表(FACT－LV4.0中文版)、KPS、体重变化及其它(如疼痛等)；③免疫功能及CEA等其它指标改变；④复发转移情况：治疗终止和随访结束后各评价1次两组在复发转移发生率和时间上的差异；⑤中位生存期、一年、二年生存期、无病生存期。2.疗效评定标准：①中医证候的评估按证侯记分标准；②免疫功能：各项指标，治疗前后对患者免疫功能的影响，较疗前提高≥10%，或由异常转为正常为提高；较疗前下降≥10%，或由正常转为异常为下降；较疗前提高、下降不足10%，为稳定；③生存质量：FACT－LV4.0中文版量表计分时正向条目直接记0~4分，逆向条目则反向积分，统计各领域积分及量表总分的差异。条目的回答上有未回答的缺省值时，则相应领域的计分方法为：该领域各条目得分之和×该领域的条目数÷实际回答的条目数。卡氏评分法评为降低、稳定、提高三级。疗后比疗前增加10分以上者为提高，减少10分以上者为降低，无变化者为稳定。体重：疗后体重增加1公斤者为增加，减少1公斤者为下降，变化不到1公斤者为稳定；④复发转移评定：记录复发转移灶出现的时间、位置；⑤一、二年生存期：由随访人员记录死亡时间。(五)数据管理聘请中立的第三方机构(北京迈德康医药技术有限公司)进行数据管理工作。根据临床试验方案和病例报告表进行了Epidata数据库的建立及调试，录入人员采用独立双份录入并核对后，对有疑问病例报告表发出疑问表21份(每个中心1份)，并根据回复修订了数据库，最后对数据库进行锁定。经二级揭盲后，A组为治疗Ⅱ组(服用参一胶囊)，B组为对照药物组(服用安慰剂)，C组为治疗Ⅰ组(服用益肺清化膏)。(六)统计分析聘请独立的第三方统计人员(北京大学医学部统计教研室)对数据进行统计分析，撰写统计报告。采用SAS(StatisticalAnalysisSystem)8.2软件进行统计分析。分别对全分析人群(FullAnalysisSet，FAS)、符合方案数据分析(Per-ProtocolPopulation，PPS)及安全性分析人群(SafetySet，SS)分别进行统计分析。所有的统计检验均采用双侧检验，P小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。对各项指标进行统计描述和统计检验。对定量指标，列出例数、均值、标准差、中位数、最小值、最大值、95%中国临床肿瘤学教育专辑(2007)175可信区间，采用多组设计计量资料所对应的统计分析方法。首先考查资料是否满足正态性及方差齐性的前提条件，若满足以上条件，采用方差分析；若不满足上述条件，采用非参数的H检验。列出统计量和P。对定性指标，按列联表资料所对应的统计分析方法进行处理，采用一般卡方检验；若有理论频数小于5的频数，则采用Fisher精确检验，直接计算精确概率。对疗效等级指标，计算例数、百分数，采用按中心分层的CMH-卡方检验。对生存质量量表计算其信度、效度、反应度。二、结果(一)一般资料本研究共入组546例，其中A组186例，C组184例，B组176例。其中A组脱落11例，C组脱落15例，B组脱落18例。脱落率为8.1%。SS集546例，其中A组186例，C组184例，B组176例。占入组病例的100.0%。表1病例分布A组B组C组入组数186176184完成数174(93.55)158(89.77)169(91.85)脱落数11(5.91)18(10.23)15(8.15)剔除数1(0.54)0(0.00)0(0.00)FAS185176184PPS174158169SS186176184人口统计学比较差异都无统计学意义(P0.05)；生命体征比较，收缩压差异组间有统计学意义(P=0.010)，其中A组和C组比较差异有统计学意义(P=0.003)，其余组间两两比较差异都无统计学意义(P0.05)。诊断方式、肿瘤部位性质、体重、中医证候、卡氏评分、生存质量量表比较差异都无统计学意义(P0.05)。实验室及理化检查比较，CEA差异组间有统计学意义(P=0.000)，其中A组和C组、B组和C组比较差异都有统计学意义(P=0.000)。T3差异组间有统计学意义(P=0.027)，其中A组和B组比较差异都有统计学意义(P=0.008)，其余组间两两比较差异都无统计学意义(P0.05)。三组患者合并放化疗情况无统计学意义(P0.05)，提示随机入组的三组病例的临床资料具有良好的可比性。表2三组之间肿瘤病理类型比较汇总A组B组C组统计量P鳞癌93(50.54)80(45.45)91(49.46)0.7550.385腺癌79(42.93)86(48.86)88(47.83)0.1870.665肺泡癌11(5.98)7(3.98)4(2.17)1.7480.186大细胞癌1(0.54)2(1.14)1(0.54)小细胞癌0(0.00)1(0.57)0(0.00)合计184176184176中国临床肿瘤学教育专辑(2007)表3三组之间肿瘤分期情况比较汇总A组B组C组统计量PI期58(31.35)71(40.34)76(41.30)2.1130.146II期121(65.41)98(55.68)93(50.54)0.7170.397III期6(3.24)7(3.98)15(8.15)0.2650.607合计185176184表4三组之间合并化疗、放疗情况比较合并化疗合并放疗A组B组C组卡方P合并121(65.41)111(63.07)114(61.96)13(7.03)8(4.55)9(4.89)未合并64(34.59)65(36.93)70(38.04)172(92.97)168(95.45)175(95.11)统计量0.4931.269P0.7820.530(二)中医证候疗效如表5所示，中医证候疗效比较，对FAS集和PPS集差异组间都有统计学意义(P0.01)，其中A组和B组、B组和C组比较差异都有统计学意义(P0.01)。表5三组症状积分疗效(CMH法)PPSFASA组B组C组A组B组C组显著改善35(32.11)**8(8.79)22(18.80)△△37(31.90)**11(10.78)27(20.77)△△改善52(47.71)**53(58.24)81(69.23)△△56(48.28)**57(55.88)87(66.92)△△无改善22(20.18)**30(32.97)14(11.97)△△23(19.83)**34(33.33)16(12.31)△△合计10991117116102130注：A与B组比较*P0.05，**P0.01；C与B组比较△P0.05，△△P0.01(三)生存质量变化的比较1.Karnofsky评分变化：表6可见，Karnofsky评分疗效比较，对FAS集和PPS集差异组间都有统计学意义，其中A组和B组、B组和C组比较差异都有统计学意义(P0.01)。表6三组卡氏评分疗效(CMH法)PPSFASA组B组C组A组B组C组提高37(35.92)**15(18.52)49(44.14)△△41(37.27)**20(21.98)57(46.34)△△稳定50(48.54)**42(51.85)48(43.24)△△53(48.18)**45(49.45)50(40.65)△△下降16(15.53)**24(29.63)14(12.61)△△16(14.55)**26(28.57)16(13.01)△△合计1038111111091123注：A与B组比较*P0.05，**P0.01；C与B组比较△P0.05，△△P0.01中国临床肿瘤学教育专辑(2007)1772.体重变化：表7可见，体重疗效比较，A组及C组均有优于B组的趋势，但无统计学差异(三组之间PPS集P为0.206，FAS集P为0.119)。表7三组体重疗效(CMH法)PPSFASA组B组C组A组B组C组提高25(22.32)18(19.57)33(29.73)33(27.50)*23(22.3