难治性高血压研究进展

难治性高血压研究进展定义与界定难治性高血压又称顽固性高血压,(ResistantHypertention)是指尽管已经改善生活方式和至少应用了三种（其中最好有一种是利尿剂）不同类的降压药，但血压仍未达标。控制不佳的高血压不是难治性高血压的同义词。前者系药物治疗的依从性差和治疗方案不充分。流行病学概况ALLHAT研究的33000例中15%为难治性高血压。王磊等2009年报道628难治性高血压的病因分析：原发性高血压占80.1%；继发性高血压占18.9%，其中肾血管性高血压33.6%睡眠呼吸暂停综合症（OSA）23.5%；在内分泌高血压中，原醛占13.5%.注意假性难治性高血压有报道“难治性”高血压患者中约20%~30%系白大衣效应所致。干扰降压的常见药物NSAID口服避孕药EPO甘草一例43岁女性发现高血压后曾应用3种降压药无效。住院详问病史发现：发现高血压前口服避孕药已2年，停服避孕药，2月内血压恢复正常。发病机制1.雌激素使肝脏合成肾素底物（α球蛋白）增多、并能潴钠。2.孕激素具盐皮质激素作用。3.因RAAS兴奋（由肾素增多所致）醛固酮增多、交感兴奋、血管收缩。易患因素1.35岁以上2.高血压家族史3.妊娠高血压史4.肾脏病史5.肥胖或合并糖尿病/高血脂治疗停避孕药1~12月恢复正常（平均4.4月）3月未恢复正常用利尿剂（噻嗪类﹢螺内酯）心率快可用βB。荟萃分析，NSAID能升高平均动脉压5mmHg（包括阿司匹林）。NSAID能使利尿剂、ACEI、ARB降压疗效减弱；易感人群中由于抑制了前列腺素致水、钠潴留、老年病人，糖尿病，慢性肾病（CKD）者更甚。CKD贫血时EPO可使血压明显升高。继发性高血压OSA研究示：80%OSA呼吸暂停通气指数≥10次/小时。低氧血症及化学感受器受刺激致交感神经兴奋，心排量和外周血管阻力增加；同时低氧致NO生物利用度减弱。严重OSA降压药难奏效.原醛一项研究：600例高血压，6.1%为原醛，13%血压＞180/110mmHg。确诊时，低血钾很少，说明低钾出现晚。肥胖者激活RAS，也易致OSA醛固酮增多，故肥胖者原醛相对较高。新确诊高血压患者的原醛发病率11.2%(PAPY)Lorena对609例高血压患者筛查，在1、2、3、级高血压患者中，原醛发病率分别为1.99%，8.02%和13.2%。难治性高血压患者中原醛发病率为17%-23%。分型1、醛固酮腺瘤；2、特发性醛固酮增多症；3、原发性肾上腺皮质增生；4、糖皮质激素可抑制性原醛5、肾上腺皮质癌（分泌醛固酮）检测指标：腹部肾上腺增强CT、清晨卧立位醛固酮/肾素比值、有较高阴性预测值，但特异性较低（难治性高血压常为低肾素性高血压）。若比值为20-30则强烈提示为原醛，但要注意醛固酮拮拮抗剂应用用后对检测的影响。血浆醛固酮与肾素比值（ARR）ARR阳性患者需选择高钠负荷试验（操作繁琐，国内已很少开展）；氟氢可的松抑制试验（已很少用）；生理盐水试验和卡托普利确诊或排除。生理盐水输注试验：试验前20天尽量停一切降压药试验日8Am取血测肾素，醛固酮，皮质醇，18-OHB(18-羟皮质酮）静脉输入0.9%N、S、1250ml,速度8.3ml/min。滴完后再作上述指标检测5mg/dl可排除原醛。敏感性95.4%、特异性93.9%。18-OHB/皮质3.7为醛固酮腺瘤3为特发性醛固酮增多症。心功能不全、血压控制困难、低钾者易发生心衰和高血压危象。卡托普利试验试验日8Am取血测醛固酮，即口服卡托普利（开博通）25mg，2小时后再取血检测醛固酮。正常人或原发性高血压卡托普利后血浆醛固酮抑制至15mg/dl，原醛则不被抑制。敏感性71%-100%；特异性91%-100%也有报道存在一定假阴性。部分原醛患者醛固酮可被抑制。双侧肾上腺静脉采血（AVS）检测上述各指标属原醛分型金标准。可确诊、鉴别醛固酮腺瘤和特醛。与手术符合率90%。病例朱某，女，1952年出生，医务人员，BMI26高血压史12年，有家族史，服络活喜有效，后因控制不理想加用科素亚，血压达标理想。曾测定血钾正常。2年前感到常多进含钾高水果，2008年11月28日突然四肢极度到不能走路，取物困难，血钾3.1mol/L，12月3日3.0mol/L未作肾上腺CT检测，经口服补钾能缓解症状。2009年4月15日转上海华山医院诊治，血钾3.1mol/L，（口服氯化钾后）醛固酮/肾素比值为32（＞31）。肾上腺增强CT示右肾上腺肿瘤（见示图）肾上腺增强CT示右肾上腺肿瘤（见示图）4月29日手术切除证实为醛固酮肿瘤（见下图）术后2月复查血压、血钾正常，停降压药。术后3月血压、血钾正常。肾动脉狭窄20%高血压患者有一侧或双侧肾血管狭窄≥70%。老年人群尤为多见。90%以上为动脉硬化，尤多见于老年、吸烟者、有外周动脉病及不明原因肾功能不全者。纤维肌病的狭窄不到10%，常见于＜50岁的妇女。治疗继发性高血压：OSA、CPAP治疗一项研究治疗2个月，晚间及白天动态平均收缩压下降14.4和9.3mmHg，夜间舒张压下降7.8mmHg.原醛腺瘤手术切除：肾动脉狭窄，若药物治疗无效可考虑作血管成形术，可安置或不安置支架。药物治疗1.停用一切干扰血压的药物特别是NSAIDS用以镇痛，则最好是醋氨芬(Acetaminophen).2.利尿剂难治性高血压患者体内均有不同程度的隐性液体潴留，故利尿剂最好应用。氯噻酮较氢氯噻嗪好。CKD肌酐清除率＜30ml/min者需用襻利尿剂，长效的托塞米（Torsemide）可能更好。3.醛固酮拮抗剂一项研究的入选对象为平均应用4种降压药为能达标的难治性高血压，结果加用螺内酯12.5～50mg/d,血压降低25/12.5mmHg.阿米洛利（Amiloride):作用在肾远曲小管和集合管，拮抗上皮钠通道，属间接醛固酮拮抗剂。一项研究38例低肾素高血压应用多种降压药（包括一种利尿剂）为能达标。用阿米洛利2.5/氢氯噻嗪25mg代替以往利尿剂。血压下降31/15mmHg。另一项研究为双盲对比。在入选者曾经应用钙拮抗剂和两种利尿剂（92%噻嗪类；8%襻利尿剂）为达标基础上分别应用阿米洛利10mg，螺内酯25mg。第三组为两药相加，结果阿米洛利组血压下降12.2/4.8mmHg;螺内酯组下降7.3/3.3mmHg,两药相加组下降14.4/5.1mmHg。说明联用更好，阿米洛利较螺内酯好些。缺点：阿米洛利有增加血浆肾素活性。螺内酯致男性乳房肿痛，在老年、糖尿病CKD或正用ACEIARB或NSAID患者中产生高血钾。提示：醛固酮拮抗剂有效可能有未被发现的原醛或许多药物引起的醛固酮分泌增多。时辰降压治疗(Chronotherapy)常规降压药受昼夜代谢规律、胃肠排空、药物经肝脏代谢等影响，降压幅度有变化。长效降压药大多不能在24小时内恒定降压，在药物作用最后几个小时出现降压作用下降。有研究发现：60%的难治性高血压为非杓型高血压。提示应考虑服药时间。最近一项研究纳入700例难治性高血压患者，与早晨一次服用降压药相比，夜间服药者血压得到控制增加一倍。晨峰血压也获解决。美国建议血压难达标者白昼、夜间服药2次。哪些药物可用于时辰降压？钙拮抗剂、ACEI、α阻滞剂、利尿剂。β阻滞剂夜间服用无效。ARB仅缬沙坦有研究，未能获益。时辰降压新药CORE（Verapamil制剂）CardizemLA（Dilfiazem制剂）探索治疗难治性高血压的新疗法2009年第58届美国心脏病学学会（ACC）年会上对于顽固性高血压的治疗有了新的探索。1、植入式脉冲发生器该发生器可持续激活颈动脉窦压力感受器，具有明显降压效果。有两个研究为欧美38个中心的协作研究采用CVRxRRheos降压系统（图1.4.1）治疗。图1.4.1CVRx®Rheos降压系统共纳入38例顽固性高血压患者。3年的中期研究结果显示，血压下降达31/21mmHg。FDA批准的随机双盲临床试验正在进行中。2、射频消融肾脏交感神经交感神经系统，特别是肾脏交感神经的传入和与传出纤维被认为在高血压病慢性进展过程中起关键作用。长期来，阻断肾脏交感神经后能否降压一直引人关注。图1.4.2澳大利亚的Krum·H等牵头的多国多中心非随机试验，应用经皮介入射频消融阻断肾脏交感神经术（图1.4.2）对45例经3种以上降压药（包括利尿剂）治疗后，收缩压仍＞160mmHg或无法耐受更多药物治疗的顽固性高血压患者[估计肾小球滤过率（eGFR）≥45ml（min-1.73m2）]进行消融治疗。1后后血压降幅为28/16mmHg。治疗6个月后eGER由79ml/min·1.73m2升至83ml/min·1.73m2。部分非杓型血压患者的异常节律被纠正。尽管以上两种新疗法仅是初步的探索，但已带来曙光。今后还将对适用人群，会否对患者的心脏、血管结构与功能有明显的改善，以及新疗法带来的并发症等作进一步研究。谢谢！