ENDURE研究-中文

Sept-13TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbHENDURE二甲双胍加用阿格列汀较加用格列吡嗪治疗T2DM患者的有效性和安全性研究Study305医学事务部—EUCAN区域EUCAN/ALO/2013-10099TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbH•目前美国和日本已批准上市–阿格列汀–阿格列汀和盐酸二甲双胍复合制剂–阿格列汀和吡格列酮复合制剂•在美国，建议2型糖尿病成年患者在合理饮食和运动基础上使用，以改善血糖控制，是多种临床治疗方法之一。•EMA（欧洲药品管理局）提交持续中–2013年7月26日，CHMP（欧盟人用药物评审协会）接受申请–预计10月初许可上市免责声明TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbH研究现状•三期临床研究显示，在二甲双胍上加用阿格列汀较加用SU（格列吡嗪）双联治疗的非劣性/优效性•长达2年(持久性)研究及1年中期分析•2009年3月研究开始•2012年10月研究结束•N=2,639随机化–1,392例完成–1,089例符合方案•1年中期分析和2年最终结果在2013年6月的ADA上发表壁报.1,21.DelPratoS,etal.ADA2013Poster1061-P.2.DelPratoS,etal.ADA2013Poster66-LB.TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbH设计ENDURE是一项双盲的为期2年的长期研究，对比在二甲双胍后加用阿格列汀较加用磺脲（格列吡嗪）的持久有效性•治疗药物–阿格列汀12.5mg+二甲双胍–阿格列汀25mg+二甲双胍–格列吡嗪5mg滴定至20mg+二甲双胍•治疗时间–104周•样本量–2445–2691总人数(815–897单组)•随机化–1:1:1•主要终点–HbA1c自基线至52周或104周的变化情况1.Study305CSR.TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbH研究设计筛查R主要终点HbA1c自基线变化:•52周•104周治疗周期2years1天1年结束-14天至-1天筛查期每4周访视一次每3个月访视一次阿格列汀25mg+二甲双胍N=878(FAS)阿格列汀12.5mg+二甲双胍N=873(FAS)格列吡嗪+二甲双胍N=870(FAS)6个月随机化(1:1:1)1.Study305CSR.TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbH研究目的和研究终点研究目的证实在二甲双胍基础上加用阿格列汀较加用磺脲（格列吡嗪）的降糖疗效•自基线至52周或104周HbA1c变化情况•2小时PPG变化情况•高血糖发生率•需要紧急救助的高血糖发生率•β细胞功能(HOMA-BCF,胰岛素原,胰岛素原/胰岛素比值)•hsCRP•血脂变化(总胆固醇,HDL-C,LDL-C,TG)•不良事件,严重不良事件和死亡的发生率•低血糖发生率•至其他时间点HbA1c变化情况•FPG•临床反应:HbA1c≤6.5%及7%的发生率•体重变化主要终点次要终点探索性终点安全性1.Study305CSR.TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbH纳入标准排除标准男性和女性,年龄18–80岁的T2DM筛查时收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥90mmHg血糖控制不佳•二甲双胍(≥1500mg或MTD)治疗血糖控制不佳HbA1c7.0%~9.0%，FPG275mg/dL;或•二甲双胍1500mg且从未使用到MTD，其HbA1c7.5%~10%,予二甲双胍(≥1500mg或最大剂量)治疗8周，其HbA1c7.0%~9.0%且FPG275mg/dLNYHA分级III级或IV级除外二甲双胍，未使用其他降糖药物治疗筛查前90天内行冠状动脉血管成形术,冠状动脉内支架置入术,冠状动脉搭桥术等手术史或发生MI或卒中病史空腹C肽≥0.8ng/mL23kg/m2≤BMI≤45kg/m2(亚洲人：20kg/m2≤BMI≤35kg/m2)主要纳入标准和排除标准FPG=空腹血糖;MTD=最大耐受剂量;NYHA=纽约心功能分级;MI=心肌梗死1.DelPratoS,etal.ADA2013Poster66-LB.2.Study305CSR.TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbH小结和研究现状•三期临床研究显示，二甲双胍基础上分别加用阿格列汀或SU（格列吡嗪）治疗52周及104周，加用阿格列汀组较加用SU（格列吡嗪）HbA1c降低，证实在二甲双胍上加用阿格列汀较加用SU（格列吡嗪）双联治疗的非劣性及优效性•长达2年(持久性)研究及1年中期分析•2009年3月研究开始（第一个患者入组）•2012年10月研究结束（最后一个患者访视结束）•N=2,639随机化–1,392完成–1,089符合方案•2013年6月的ADA上发表相关结果1.Study305CSR.2.DelPratoS,etal.ADA2013Poster1061-P.3.DelPratoS,etal.ADA2013Poster66-LB.TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbHENDURE研究104周结果TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbH结果:基线特征二甲双胍+格列吡嗪(N=874)二甲双胍+阿格列汀12.5mg(N=880)二甲双胍+阿格列汀25mg(N=885)年龄(±SD)55.4(±9.6)55.2(±9.6)55.5(±9.8)性别(%)男性441(50.5%)419(47.6%)452(51.1%)种族(%)白人黑人亚洲人美国原住民太平洋岛人多民族533(61.0%)81(9.3%)203(23.2%)36(4.1%)4(0.5%)17(1.9%)557(63.3%)74(8.4%)191(21.7%)40(4.5%)7(0.8%)11(1.3%)555(62.7%)66(7.5%)207(23.4%)42(4.7%)1(0.1%)14(1.6%)BMI(kg/m2)31.1±5.431.3±5.431.3±5.3T2DM病程(years)5.5±4.95.7±5.35.4±4.7二甲双胍平均剂量(mg)1823.41825.21837.2HbA1c基线水平7.60%7.59%7.61%1.Study305CSR.2.DelPratoS,etal.ADA2013Poster66-LB.TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbH二甲双胍+格列吡嗪(N=874)二甲双胍+阿格列汀12.5mg(N=880)二甲双胍+阿格列汀25mg(N=885)全分析集(FAS)870(99.5%)873(99.2%)878(99.2%)符合方案集(PPS)336(38.4%)371(42.2%)382(43.2%)完成427(48.9%)472(53.6%)493(55.7%)需要紧急救治的高血糖235(26.9%)231(26.3%)201(22.7%)终止研究211(24.1%)177(20.1%)191(21.6%)主要终止原因不良事件（AE）方案违背失访自愿放弃研究终止怀孕PI判定其他82(9.4%)15(1.7%)28(3.2%)62(7.1%)0010(1.1%)14(1.6%)60(6.8%)24(2.7%)20(2.3%)48(5.5%)01(0.1%)9(1.0%)15(1.7%)74(8.4%)16(1.8%)22(2.5%)52(5.9%)02(0.2%)8(0.9%)17(1.9%)结果:整体情况1.Study305CSR.TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbH格列吡嗪剂量N(%)5mg830(95%)10mg29(3.3%)15mg3(0.3%)20mg1(0.1%)格列吡嗪平均剂量5.2mg–结果:剂量比较1.Study305CSR.•滴定计划:治疗开始至少2周后可进行剂量调整，且在治疗至20周前完成滴定,证实患者存在持续高血糖(界定标准：FPG≥250mg/dL;并在7天内再次测量FPG确定)然后进行剂量调整(格列吡嗪从5mg起，每隔四周增加5mg直至20mg)•这个保守的滴定方法是基于预防低血糖和对参与的患者安全性的考虑•2010年6月30日,数据监测委员会(DMC)向研究者致函要求其加强对避免低血糖的重视以及有必要对被报告低血糖患者减少格列吡嗪剂量或终止药物研究TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbHENDURE疗效TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbH-0.52-0.59-0.62*-0.68*-0.61-0.72**-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10LS自基线起HbA1c平均变化(%)SU+METALO12.5mg+METALO25mg+MET阿格列汀在长达2年治疗中降低HbA1c持久有效二甲双胍基础上加用阿格列汀较SU其HbA1c自基线至治疗52周及104周改变(LOCF,PPS)1.DelPratoS,etal.ADA2013Poster1061-P.2.DelPratoS,etal.ADA2013Poster66-LB.52周1104周2基线HbA1c(%)7.647.617.677.597.567.61*非劣效于格列吡嗪**优效于格列吡嗪(P=0.019)阿格列汀持久有效降低HbA1c长达2年，阿格列汀12.5mg治疗非劣效于格列吡嗪，阿格列汀25mg治疗优效于格列吡嗪TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbH阿格列汀快速降低HbA1c且持久有效-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10自基线起HbA1c变化(%)SU+METALO12.5mg+METALO25mg+MET***阿格列汀12.5mg/25mg+二甲双胍治疗52周非劣效于格列吡嗪†阿格列汀12.5mg+二甲双胍治疗104周非劣效于格列吡嗪，阿格列汀25mg+二甲双胍治疗104周优效于格列吡嗪(P=0.019)††自基线起HbA1c变化(PPS)阿格列汀快速降低HbA1c，持久降糖长达2年1.Study305CSR.2.DelPratoS,etal.ADA2013Poster66-LB.基线HbA1c:各治疗组基线均7.6%TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbH19.042.823.5*45.624.1**48.5**0102030405060HbA1c达标患者(%)SU+METALO12.5mg+METALO25mg+MET阿格列汀治疗更多患者实现HbA1c达标≤6.5%≤7.0%治疗104周HbA1c达标患者百分比(FAS)*P0.05vsSU+MET**P0.01vsSU+MET二甲双胍基础上，加用阿格列汀较格列吡嗪更多患者实现HbA1c达标1.Study305CSR.2.DelPratoS,etal.ADA2013Poster66-LB.TakedaPharmaceuticalsInternationalGmbH阿格列汀在长达2年治疗中有效降低空腹血糖*P0.001vsSU+MET52周1104周21.DelPratoS,etal.ADA2013Poster1061-P.2.DelPratoS,etal.ADA2013Poster66-LB.二甲双胍基础上加用阿格列汀较SU其空腹血糖自基线至治疗52周及104周改变(FAS)与格列吡嗪相比，阿格列汀12.5mg和25mg更显著持久降低空腹血糖BaselineFPG:147.5–149.4mg/dL自基线起空腹血糖平均变化(mg/dL)*与磺脲+二甲