产超光谱β内酰胺酶细菌感染防治专家共识

李玉栋整理β-内酰胺酶是指细菌产生的能水解β-内酰胺类抗菌药物的灭活酶,是细菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制。产β-内酰胺酶细菌依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单孢菌、阴沟肠杆菌等。产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌,其中又多见于肠杆菌科细菌。危险因素：重症监护病房、住院日延长(≥7d)、机械通气、导尿管和动脉导管的留置、严重疾病状态(如器官移植)、不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素、年龄≥60岁等诊断：纸片扩散法中2种药物（头孢噻肟、他啶）任何一种在加克拉维酸后,抑菌环直径与不加克拉维酸的抑菌环相比增大值≥5mm时,判定为产ESBLs细菌;肉汤稀释法中,与克拉维酸联合的药物MIC相对单独药物的MIC差值≥3个倍比稀释度,判定为产ESBLs细菌。产ESBLs细菌感染的抗菌治疗(一)产ESBLs细菌感染的治疗原则1.去除产ESBLs细菌产生的诱因。包括及时拨出各种侵入性导管、尽量缩短住院时间、严格抗菌药物的使用原则等,同时应防止产EBSLs细菌的医院内扩散。2.产ESBLs细菌对各种酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类抗菌药物敏感性较高。推荐使用的抗菌药物包括碳青霉烯类、头霉素类、酶抑制剂复合制剂等,也可以根据药敏试验和病情选择氨基糖苷类抗菌药物、氟喹诺酮类与上述抗菌药物联合治疗。具体用药时应关注到如下因素:(1)抗菌药物临床应用指征及目前关于药物的首选与次选的推荐意见;(2)已经使用的抗菌药物的临床疗效及更换药物后的临床表现;(3)本院流行细菌耐药性的流行情况;(4)减低耐药性出现的策略;(5)抗菌药物的价格。3.对产ESBLs细菌,青霉素类和头孢菌素均耐药。即使体外试验对某些青霉素类、头孢菌素敏感,临床上也应视为耐药,原则上不选用。4.应该注意到,产ESBLs细菌可以在治疗过程中发展而来。对最初分离敏感的细菌,经(3～4)d三代头孢菌素的治疗后,有可能发展为耐药,因此对重复分离菌株应重复进行药敏试验。2010年美国临床和实验室标准化研究所(CLSI)M1002S20版《抗菌药物敏感性试验执行标准》中,头孢唑林、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他啶和氨曲南的判读折点发生改变。新折点的优点在于,临床医生可以直接根据新折点得出的药敏试验结果选择用药,而不需要人为改变药敏结果。(二)治疗产ESBLs细菌感染的抗菌药物及使用的推荐意见1.碳青霉烯类:碳青霉烯类产ESBLs细菌敏感性很高,临床疗效显著,在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时,可选择碳青霉烯类抗菌药物。对可能的产ESBLs细菌的社区感染、院内感染如重症监护室的呼吸机相关肺炎,均可经验性使用碳青霉烯类抗菌药物治疗。药物包括亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南等。美罗培南、帕尼培南不易发生神经系统的不良反应,可用产ESBLs细菌引起的中枢神经系统感染。目前尚无确切临床资料说明碳青霉烯类与其它抗菌药物联合应用的疗效是否优于碳青霉烯类单独应用,但大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗产ESBLs细菌引起的严重感染。2.β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂:产ESBLs细菌对β-内酰胺类抗菌药物联合克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制剂较为敏感。此类药物可首选用于产ESBLs细菌所致的轻度至中度感染,但由于β-内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂复方对产ESBLs细菌的临床疗效不够理想,产ESBLs细菌严重感染的患者,不宜作为首选药物。在已上市的β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方中,以头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。应该注意,当细菌产生大量β-内酰胺酶或同时伴有外膜蛋白丢失时,β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方的抗菌活性也会降低。3.头霉素类:体外研究显示,头霉素类抗菌药物对于产ESBLs细菌具有良好的抗菌作用,可以作为产ESBLs细菌的次选药物,也可以与氨基糖苷类抗菌药物等联合使用。头霉素类药物包括头孢美唑和头孢西丁。需要注意到是,头霉素类易诱导细菌产生诱导酶(AmpC酶),从而出现耐药。如果细菌同时有膜蛋白缺失也可引起细菌对头霉素类耐药。4.第三、四代头孢菌素:不同型别ESBLs对三代头孢菌素的水解能力各不相同,体外实验也可能显示产ESBLs细菌对第三代头孢菌素敏感,但临床上使用三代头孢菌素治疗产ESBLs细菌感染的疗效很差。第四代头孢菌素对ESBLs的稳定性高于第三代头孢菌素,但仍能为ESBLs不同程度的水解,因此,不管体外试验结果如何,所有的产ESBLs细菌均应视为对第三、四代头孢菌素耐药。5.其他抗菌药物:氨基糖苷类抗菌药物可作为产ESBLs细菌严重感染时的联合用药之一。喹诺酮类抗菌药物可用于治疗产ESBLs细菌引起的轻、中度感染(如尿路感染),但产ESBLs细菌对喹诺酮类的耐药性不断增加,限制了喹诺酮类药物在产ESBLs细菌感染中的应用。研究显示,替加环素(Tigecycline)对产EBSLs细菌有较好疗效,磷霉素对产ESBLs大肠埃希菌所致的复杂性或非复杂性下尿路感染有效率可达93.8%,呋喃坦丁也可用于大肠埃希菌、变形杆菌等引起的急性尿路感染。(三)产ESBLs细菌的抗菌药物治疗的推荐方案1.肠杆菌科:产ESBLs细菌感染的研究中,对肠杆菌科的大肠埃希菌、克雷伯菌的研究最多,其产ESBLs率也最高。目前实验室对培养得到的大肠埃希菌、克雷伯菌常规做ESBLs检测。参考2010年CLSIM1002S20版《抗菌药物敏感性试验执行标准》,对产ESBLs肠杆菌科细菌(主要是大肠埃希菌、克雷伯菌、阴沟肠杆菌),应结合药敏试验结果和临床表现严重性,确定抗菌药物治疗方案。对轻至中度感染患者,首选复方β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂(药物包括阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸等)。次选氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物联合治疗(药物包括阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等)。治疗效果不佳者,换用碳青霉烯类抗菌药物(药物包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南)。对严重的产ESBLs肠杆菌科细菌感染,以及医院发生产ESBLs肠杆菌科感染,可以首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方案。2.铜绿假单胞菌:对产ESBLs铜绿假单孢菌的抗菌药物治疗,可以选择复方β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂治疗(推荐药物为哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸)、氨基糖苷类联合头霉素类抗菌药物(推荐药物阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等),或碳青霉烯类抗菌药物(推荐药物为亚胺培南、美罗培南、帕尼培南)。铜绿假单胞菌感染多为医院感染,多重耐药,产ESBLs并非其主要的耐药机制。专家组将对铜绿假单胞菌感染制作独立的防治方案。3.不动杆菌属:对产ESBLs不动杆菌属感染,首选碳青霉烯类抗菌药物(推荐药物亚胺培南、美罗培南、帕尼培南),次选氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸。对泛耐药不动杆菌感染的治疗,可用多粘菌素。与铜绿假单胞菌一样,不动杆菌属感染多为医院感染,多重耐药,产ESBLs并非其主要的耐药机制。专家组将对不动杆菌属感染制作独立的防治方案。总结总之，轻中度感染，首选复合制剂，次选氨基糖苷类联合头霉素类抗菌药物；重症或者院内感染，建议使用碳青霉烯类。对ESBLs细菌不使用头孢三代、四代。