第四节-肺巨噬细胞与临床

第四节肺巨噬细胞与临床•肺巨噬细胞的来源•肺巨噬细胞的生理功能•肺巨噬细胞与肺部疾病的关系概述肺巨噬细胞(Pulmonalymacrophases)是肺内的常驻细胞，广泛分布于肺泡和支气管、肺间质、肺血管及胸膜腔，肺巨噬细胞处于一个氧分压相对较高、经常接触外来异物的特殊微环境中，具有粘附、变形、游走、趋化、吞噬、分泌等生理特征，参与免疫反应、炎症反应、损伤修复反应及肺内细胞之间的功能调控和适应性保护。可以说，目前所认识的肺的非呼吸功能的许多方面，都有巨噬细胞参与，在肺部疾病的发生及病理过程中也发挥着重要作用。一、肺巨噬细胞的来源肺巨噬细胞来源于骨髓生成的单核细胞向肺内的迁移，无论在生理状态或炎症时，这都是肺内巨噬细胞的主要来源。生理情况下，单核细胞向肺内迁移时，首先停留附着于肺血管内壁，再逐步迁移进入肺间质、肺泡腔及小气道，也有部分进入胸膜腔。按其所在的部位，肺巨噬细胞存在四个亚群：①气道和肺泡巨噬细胞，位于肺泡腔或小气道内；②肺间质巨噬细胞；③肺血管内巨噬细胞，附着于肺毛细血管内皮细胞上，不随血液流动，细胞间互相伸出足状突起构成网状结构；④胸膜腔巨噬细胞，位于胸膜腔内，大部分特征与腹腔巨噬细胞相同，其作用可能与清除少量渗出的纤维蛋白、防止两层胸膜间的粘连有关。二、肺巨噬细胞的生理功能1、粘附和运动功能肺巨噬细胞在形态学上属大单核细胞，直径在9～40μm之间。细胞体积随培养时间延长而增大，3～4周后可形成多核巨细胞。其粘附能力强。与玻璃、塑料等表面接触10分钟即可见细胞伸出足状突起，一小时内细胞呈扁平状完全贴壁。肺巨噬细胞粘附贴壁是其吞噬和分泌活动的先决条件。肺巨噬细胞还有活跃的趋化运动，就是通过变形，游走而朝某种化学物质浓度梯度方向迁移。吸引肺巨噬细胞的趋化因子很多，大多是炎症或细胞损伤的产物，如补体C3a、C5a等。肺巨噬细胞的粘附和运动有赖于其细胞内骨架的塑形、改建及细胞内收缩成分的活动，胞浆中钙离子浓度影响着细胞骨架和收缩蛋白的溶胶—凝胶相变。肺巨噬细胞与异物表面物理性接触或膜受体激活可导致三磷酸肌醇(IP3)的生成，后者可增加胞浆钙离子浓度。2、吞噬和杀菌功能肺巨噬细胞有活跃的吞噬能力，可吞噬细胞、异物颗粒，衰老坏死的组织细胞及体内多余的物质，并依靠其本身的降解酶予以降解。有人将肺巨噬细胞的这一作用比作“清道夫”作用。肺泡和气道内巨噬细胞处于肺内防御的第一线，经常性地清除由呼吸道进入的外源性颗粒和微生物。肺血管气的巨噬细胞清除肺循环血流中的大颗粒、细菌及过量的生物活性物质或有毒物质，不使其直接进入脑、心等重要脏器，起着经常性的防护作用。肺巨噬细胞内的溶酶体酶及其他酶系统可降解被吞噬物，并常伴随细胞呼吸速率和耗氧量的增加。用药物干扰细胞的氧化代谢和氧化磷酸化可以降低肺泡巨噬细胞消化降解吞噬颗粒的能力和杀菌能力。3、分泌功能肺巨噬细胞的分泌功能非常活跃，可释放多种具有生物活性的介质。Fels和Zanzil归纳单核巨噬细胞分泌的介质多达14类，近80种。主要有：①补体成分，C1、C4、C2，C3、C5；②凝血因子：X、Ⅳ、Ⅶ、Ⅴ；③酶类；溶菌酶、血浆纤溶酶原激活因子、胶原酶、弹性蛋白酶，血管紧张素原转换酶、蛋白酶、脂肪酶、脱氧核糖核酸酶，磷酸酵、脂蛋白酯酶；④酶抑制物；血浆素抑制因子；⑤结合蛋白：纤维连接蛋白；⑥生物活性脂：前列腺素(PGE2，PGF2a、TXA2，PGl2)，白三烯B、C、D、E，血小板活化因子；⑦氧自由基：过氧化阴离子、过氧化氢、羟自由基；⑧趋化因子：中性粒细胞趋化因子、成纤维细胞趋化因子、血管增生因子；⑨生长抑制因子：淋巴细胞生长抑制因子、髓系抑制因子、肿瘤抑制因子；α和β干扰素；⑩激素样因子；内源性致热原、胰岛素样因子、胸腺素B4等。肺巨噬细胞受损伤刺激后可分泌释放多种细胞因子(cytokines)，参与炎症反应或免疫反应的调控。在肺损伤刺激的早期，肺巨噬细胞被激活，即刻合成并释放白细胞介素Iβ(IL-1β)，肿瘤坏死因子α(TNFα)，募集炎症反应细胞，并激活成纤维细胞、肺上皮细胞、肺血管内皮细胞等释放其他细胞因子，还可正反馈激活肺巨噬细胞，形成炎症损伤反应的放大。肺巨噬细胞也释放IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12等，参与炎症反应或免疫反应中细胞间激活或信号传递，如IL-3促进嗜酸粒细胞迁移和浸润，IL-6、IL-8放大局部上皮细胞的炎症反应，与气道高反应发生有关。因此，这类细胞因子被称为前炎症介质(proinflammatorymediator)。在炎症或损伤修复的后期，肺巨噬细胞还可产生抑炎性介质如IL-4、IL-10，有人曾观察到肺巨噬细胞可分泌血管活性肠肽(VIP)并表达VIP受体，减轻炎症或免疫反应，实现信号的平衡。4、对肺内其他细胞的调节作用肺巨噬细胞不仅是吞噬细胞和炎症反应细胞，还是一类分泌细胞和调节细胞。肺巨噬细胞借助其分泌的介质与肺内其他细胞相互作用，除与淋巴细胞，粒细胞、成纤维细胞等作用外，近年来注意到其对肺Ⅱ型细胞、气道平滑肌及肺血管平滑肌也有调节作用。肺泡巨噬细胞的分泌和调节作用与其前列腺素关系密切，前列腺素类物质可能参与细胞内或细胞间信息传递。肺部炎症时，肺泡巨噬细胞与粒细胞、肥大细胞及血小板共同诱导支气管哮喘的发生。其作用的可能机制是通过易化兴奋性节后神经纤维的递质释放，引起神经源性的收缩。临床上常见肺部感染时伴随持续哮喘，感染若不能控制，哮喘也难以缓解。也有报道，肺泡巨噬细胞可直接松弛离体气道平滑肌，该作用与其释放的PGE有关。三、肺巨噬细胞与肺部疾病的关系1、在肺部炎症反应中的作用肺巨噬细胞常被称作炎症细胞，这一名词不够确切。首先，肺巨噬细胞是肺常驻细胞，并非炎症时才出现；其次，肺巨噬细胞在肺部炎症不同阶段的作用不同，在炎症初期可促进炎症反应，而在炎症后期则有利于炎症的消散和吸收。在肺部感染的初期，肺巨噬细胞的作用主要是：①大量吞噬侵入的细菌和坏死细胞，释放溶菌酶等局部杀菌物质；②局部巨噬细胞增殖及周围血单核细胞迁移入肺；③释放白细胞介素、肿瘤坏死因子及其他炎症介质如白三烯，血小板活化因子等，加重局部的炎症反应；④释放成纤维细胞趋化因子、成纤维细胞增殖因子，促进成纤维细胞的活动。肺泡巨噬细胞释放纤维连接蛋白，促进成纤维细胞增殖并向损伤灶迁移，有利于损伤的修复；⑤释放凝血因子，造成局部纤维形成，有利于感染病灶的局限和包围。可见，肺巨噬细胞的一系列活动对于迅速局限、消除已经发生的感染病灶有积极意义。炎症反应后期，肺泡巨噬细胞通过吞噬和释放蛋白水解酶清除沉积在肺泡腔内的蛋白质，吞噬聚集于局部的中性粒细胞，起到终止炎症反应，促进炎性物质吸收，减轻炎症对组织损伤的细胞保护作用。有人认为，肺泡巨噬细胞中存在及时终止炎症反应的正常机制，若这一机制受到破坏和削弱，急性炎症便可能发展为慢性炎症和纤维化病变。2、与肺损伤修复和肺纤维化的关系肺巨噬细胞可调节成纤维细胞的活动。肺损伤或疾病时，肺巨噬细胞释放纤维连接蛋白及成纤维细胞生长因子，促进成纤维细胞的趋化、增殖及胶原合成，有利于组织修复。间质性肺疾病患者的肺泡巨噬细胞可分泌成纤维细胞生长因子，在纤维连接蛋白的存在下促进成纤维细胞增殖。在损伤修复后期，肺巨噬细胞释放PGE2、IL-1及成纤维细胞生长抑制因子，抑制成纤维细胞增殖及胶原合成，防止纤维化过度。正常人肺泡巨噬细胞经常释放PGE2，从而提供一个背景性抑制。PGE还能降低成纤维细胞合成Ⅰ型胶原与Ⅲ型胶原的比例，已知Ⅰ型胶原的伸展性低于Ⅲ型胶原，故PGE可增高肺结缔组织的顺应性。肺纤维化病发生的机制尚未阐明，成纤维细胞可能负反馈地对肺巨噬细胞分刺激性介质或抑制性介质进行调控，当这种负反馈调控机制破坏时导致纤维化过度。也可能因为损伤刺激的持续存在，大量单核细胞迁移入肺，以致肺巨噬细胞不够成熟，PGE分泌不足所致。3、在免疫反应中的地位及抗肿瘤作用肺巨噬细胞与淋巴细胞之间的相互作用在细菌、寄生虫及肿瘤免疫中起重要作用。肺泡巨噬细胞膜上有Fc受体，其吞噬、杀菌能力可在B淋巴细胞产生的抗体调理下增强。T淋巴细胞产生的淋巴因子可激活巨噬细胞，而巨噬细胞分泌的介质又可激活淋巴细胞。肺巨噬细胞呈递抗原时释放1L-1，IL-1可刺激辅助T细胞产生IL-2而促进活化淋巴细胞的功能表达，IL-1还可直接刺激B细胞增殖及NK细胞增殖。肺泡巨噬细胞产生IL-1的能力低于单核细胞。正常人肺泡巨噬细胞可抑制淋巴细胞对有丝分裂原的增殖反应，此抑制作用是单核细胞或腹腔巨噬细胞所不具备的特征。肺泡巨噬细胞还可分泌1，25-二羟维生素D3，调节淋巴、单核巨噬细胞的活动。肺巨噬细胞抗肿瘤作用有：经细胞接触将氧自由基、C3a及蛋白酶等导入肿瘤细胞使其溶解；成熟肺泡巨噬细胞所释放的肿瘤坏死因子比单核细胞多10倍。可溶解或抑制肿瘤细胞生长。