中药药效学研究概论-修改版

中药药理学专论唐春萍药物(drugs)用于治疗、预防和诊断疾病的化学物质。药理学(pharmacology)研究药物与机体相互作用及其规律的学科。绪言——任务药物效应动力学(pharmacodynamics，药效学)药物代谢动力学(pharmacokinetics，药动学)药效学：研究药物对机体(病原体）的作用及作用机制的科学。药动学：研究机体对药物的作用，包括药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程以及药物效应与血药浓度随时间消长规律的科学。药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄绪言——研究目的充分发挥药物的治疗效果，提高用药安全性，为临床合理用药提供依据；为开发研究新药或新剂型提供实验资料；阐明药物作用机制，进一步了解机体功能的生理生化过程的本质。绪言——研究内容阐明药物对机体（包括病原体）的作用和作用机制临床主要适应症不良反应禁忌证药物的体内过程和用法绪言——新药的药理学研究•临床前药理学研究•药效学研究一般药理学研究药代动力学研究新药毒理学研究•临床药理学研究Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验•I期临床试验（健康志愿者，20～50例）初步的临床药理学人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，提供给药方案。•II临床试验（病例100例）随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，确定剂量临床药理试验中药药效学研究概论第一节中药药效学研究的意义•中药是指在中医药理论指导下，用于预防、治疗疾病的物质(包括植物药、动物药和矿物药)。•中药药效学是研究中药对机体的作用、作用机制以及产生作用的物质基础(化学成分)，阐明中药防治疾病原理的科学。第一节中药药效学研究的意义1、对推进中药现代化，促进中医药的发展具有重要意义。中药功效是几千年临床实践经验的总结，如果用现代科学方法研究和阐释中药功效，那么既可以沟通中西医间的学术思想，阐明中医药理论，又可以提高临床疗效，促进中医药的发展。第一节中药药效学研究的意义2中药药效学是中药新药研究的重要内容2.1现代科学最基本的方法是实验方法药效学试验研究，可严格控制试验条件，排除各种干扰因素，进行单因素分析，获得详细准确的结果，发现某些内在的规律。第一节中药药效学研究的意义2.2动物试验可获得大量在人体无法获得的信息动物试验可反复进行在人体无法进行的伤害性试验，获得大量在人体无法获得的信息。2.3为新药的临床研究奠定基础在不了解新药的安全性、有效性的情况下，进行人体试用、临床研究，有可能对试用者造成危害。因此在新药试用于人体之前，对其有效性及安全性应有必要的了解，为临床研究提供可靠的试验依据，确保试验者不至延误病情，产生不良后果。沙立度胺反应停Thalidomide反应停惨案•反应停（Thalidomide）是催眠镇静药，尤其适用于妊娠妇女的呕吐、烦躁和失眠。一般毒性很低，半数致死量测不出来，当时曾有人服大量反应停自杀未果。•错误的导向驱使大量孕妇服用反应停止呕，结果于1959-1962年间在西德、英、加、澳和日等17国出现12000余名“海豹”畸形婴儿，特点是这些婴儿缺臂少腿，或手足直接与躯体相连。这万余名畸形儿中有一半存活，而且智力正常。•这无疑给这些畸人造成终生痛苦，给家庭和社会带来沉重负担。反应停惨案出现，一是当时没有进行完善各种动物标准的致畸试验，二是药审也无此要求。扶正祛邪调节平衡扶正祛邪补其偏衰损其偏盛第二节中药的基本作用第三节中药药理作用的特点与中药功效的关系1.作用的多效性2.量效关系的相对不规则性3.双向调节性4.作用相对温和、缓慢中药药理作用的特点中药药理作用与中药功效的关系具有相关性存在差异性丰富了对中药功效的认识第四节中药药效学研究的特点1以中医药基本理论为指导，注意结合中药功效设计药理试验2中药组成复杂传统中药及其方剂，其成分复杂，往往是多成分、多环节、多靶点的整合作用。中药方剂有其内在规律和科学基础，不单是药物功效的相加或相减，而更具有减毒增效，优化组合的作用。研究中药药理作用时要根据每个中药或方剂的特点开展研究。第四节中药药效学研究的特点3整体与离体实验相结合，注意中药多种成分和多方面药理作用中医学以整体思想体系为基础，重视宏观调控。中药作用起效往往较慢，药理试验常常要多次给药或预防给药才有效，有些成分是在体内经过化学变化才发挥作用。4合理处置试验中药，注意避免中药药理研究出现假阳性或假阴性结果中药包括化学成分复杂的单味中药及中药复方。影响中药药理作用的因素很多，如中药品种、产地、采收季节、贮存保管、炮制方法、提取方法和生产工艺不同等，都可影响实验结果。中药化学成分复杂，大量杂质及各种无机离子干扰，也可影响实验结果。第四节中药药效学研究的特点第四节中药药效学研究的特点5建立“证”动物模型以研究中药药效•辨证论治，就是应用中医药理论对患者表现的症状、体征进行综合分析，辨别为何种证候，在此基础上拟定出治疗措施的过程。故中药药理研究要根据临床应用特点，尽可能建立“证”的动物模型。•我国已经研制建立了“阴虚”、“阳虚”、“气虚”、“血虚”、“血瘀”、“脾虚”、“’旨虚”、“厥脱症”等许多“证”的动物模型。第五节中药药效学研究的基本思路1根据中药及其方剂的传统功效和主治研究其作用及作用机制。例如附子及四逆汤(附子、干姜、甘草)具有回阳救逆功效，主治亡阳证。现代研究发现亡阳证与心力衰竭、微循环障碍有关，因此即针对“亡阳证”的上述病理改变开展附子及四逆汤中药药效学研究，药效学研究证明它们有强心、改善微循环、抗休克作用，且复方的作用效果增强，毒性降低。第五节中药药效学研究的基本思路2以特定药效作用或某种疾病动物模型，对天然药物进行筛选和分离，从而开发出新的药物。用特定药效作用或某种疾病动物模型，从一系列中药或天然药物中筛选出一个作用明显的成分。西方国家大多以这种思路研究中药，在我国也有一部分研究者采用这种思路研究中药，例如有关喜树碱、三尖杉碱的研究。（香鳞毛蕨）第六节中药药效学研究的基本要求与方法一中药药效学研究的基本目的要求中药药效学研究的基本目的中药新药的基本要求是安全、有效、可控和稳定1通过药效学研究确定有效性通过药效学研究可以初步明确新药是否有效，作用的强弱，与同类药比较在药效上的优缺点和特色，确定有无实用价值及开发前景，结合毒理学研究结果，确定可否进行人体试验及临床研究。中药药效学研究的基本目的2提高临床疗效通过作用机制研究及配伍规律研究，揭示药物作用的物质基础和作用原理，使临床使用充分发挥药物特色，提高临床疗效。中药药效学研究的基本目的中药新药的药效学研究应充分运用现代科学特别是现代医学的理论、方法和手段，制定科学、严密、具有中医药特点的试验计划。根据新药的特点、功能主治、临床实践经验及近年研究成果，合理选用试验方法，建立与临床相符的“病”、“症”或“证”相似的动物模型与指标，对新药的有效性作出科学的评价。对天然药物及中药中提出的单一化合物研究不强求用中医药理论来指导。中药药效学研究的基本要求1试验负责人应具有药理、毒理专业高级职称和有较高理论水平、工作经验与资历的人员。确保试验设计合理，数据可靠，结论判断准确。试验报告应有试验负责人签名及单位盖章。2受试药物处方固定、制备工艺及质量基本稳定（一般为中试产品）。中药药效学研究的基本要求3研究单位从事新药安全性研究和药理研究的实验室应符合国家《药品非临床研究质量管理规范》(GoodLaboratoryPractice)的要求。具有较高的科研水平、技术实力，组织管理能力，具有较好的实验条件，其实验室、仪器设备、药品试剂等均应符合要求。4实验动物种属、性别、年龄、健康状况、饲养条件、动物等级、特殊模型动物等，均应符合国家规定的试验要求。中药药效学研究的基本要求5试验记录5.1记录要求实验记录应真实、完整、详细、准确、规范（每只动物的原始记录、数据、图谱等），防止漏记和随意涂改，试验中出现的特殊现象、矛盾结果等,均应详细记录。描记和形态学检查应有记录图和照片。不得伪造、编造数据。记录应符合国家《药品研究实验记录暂行规定》的要求。中药药效学研究的基本要求实验室的温度、湿度(必要时气压)，实验的时间(必要时注明白日或黑夜)，以及可能影响试验的环境因素，均应详细记录。实验负责人、参加者、单位等亦应记录。所有试验记录，均应妥善保存，保管人姓名、单位。随时准备上级检查。中药药效学研究的基本要求5.2记录内容实验名称每项实验首先记录课题名称及实验名称。实验方案实验方案是进行实验的依据。实验首页应有一份详细的实验设计及方案。实验日期每次实验须记下年、月、日及时间。试验动物种属、性别、年龄、数量、健康状况、提供单位、合格证，动物等级或特殊模型动物、饲养管理、试验前观察与处理，随机分组的方法。中药药效学研究的基本要求试验用药与仪器品种、学名、产地，提取工艺，药物含量、浓度，给药剂量与容积，给药途径、次数、时间。阳性对照药的选择依据、处方、功能主治，生产厂家名称，批准文号，生产批号及出厂日期。实验前预处理，有无特殊溶媒、基质、防腐剂、助溶剂、填加剂等。试验用其它药品试剂的品名、规格、生产厂家、批号等。主要仪器及试验用品：型号、规格、性能、生产厂家及批号等。中药药效学研究的基本要求试验方法说明参考文献的来源，主要操作程序(动物麻醉、固定、手术、观测等)，观测指标(取样、测试、记录、计算、统计等)试验结果制表、绘图，分析判断，获得准确可靠的结论中药药效学研究的基本要求6统计处理试验结果应进行正确的统计学处理，统计方法应说明。数据表格应规范。资料整理应简明扼要，注意科学性、严密性、逻辑性，真实可靠地反映出试验所获得的各种信息与结果。二中药药效学研究的方法1实验设计原则应该符合中药特点；符合国家新药研究申报的有关规定；遵守“随机、对照、重复”的原则。2动物选择2.1．种类动物选择敏感动物，对药物的反应与人体近似，以进化程度较高，解剖、生理、习性及反应性与人相近的动物为佳。常用动物：小鼠和大鼠：易繁殖和饲养、价廉、耗药量少。豚鼠：易于致敏，对组胺非常敏感，适于做过敏试验。家兔：对体温变化十分灵敏，常用于热原检查和解热试验。猫、犬、大鼠：血压稳定，常作为血压试验。大鼠和犬：常用于毒理学研究。猪：由于解剖和生理上与人相似，近日选用逐渐增多。2.2品系不同品系动物对药物的敏感性不一。目前最常用动物为昆明种小鼠、NIH小鼠，Wistar大鼠、SD大鼠，新西兰兔和日本大白兔、豚鼠等。2．3动物等级实验动物应选用符合等级要求的健康动物，并有供应单位合格证。我国将实验动物分为4级：一级动物即普通动物(CV)；二级动物即清洁动物(CL)；三级动物即无特定病原体动物(SPF)；四级动物即无菌动物(GF)和悉生动物(GN)。目前我国药理学实验大多采用普通级动物(CV动物)和清洁级动物(SPF动物)。2.4年龄常用性成熟年龄动物，小鼠为6—8周龄，大鼠8—9周龄，豚鼠6—10周龄，兔4—5月，猫6—8月，犬6—8月。常选用成年小鼠体重为18—22g，大鼠200g(150—250g)，家兔2kg(1．5—2．5kg)，猫2—3kg，犬8一lOkg，猴8—15kg。必要时选用特定年龄、体重动物2.5性别一般试验选用雌雄各半动物。某些试验选一个性别动物，例如热板法镇痛试验选用雌性小鼠，而不用雄性小鼠。2.6数量每组试验动物数应符合统计学要求。药效学计量学统计试验每组试验动物，一般小鼠不得少于10只，大鼠为8只，猫、犬为4只以上，以便进行统计学处理。用小鼠、大鼠计数资料试验动物数则要求更多。二中药药效学研究的方法3方法选择3.1根据主治，参考功能，选择试验方法适用于多数中药的基本经验。个别情况下也可根据功能选择试验方法。但要注意，目的性明确、针对性强，避免盲目选作大量无关或关系不大的试验。3.2首选具有中药特点的试验方法及动物模型首选符合中医理论，具有中药特点的试验方法及动物模型，其次可选用现代医药学合适的方法及模型。3.3主要药