NAFLD-非酒精性脂肪性肝病诊疗现状(南京)

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的诊疗现况上海交通大学医学院附属仁济医院上海市脂肪性肝病诊治研究中心曾民德定义和类型定义NAFLD是一种肝组织病理学改变与ALD相类似但无过量饮酒史的临床病理综合征肝内TG储积肝湿重的5%,30%的肝实质细胞出现脂变遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合症的肝脏表现临床及病理诊断分型单纯性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相关性肝硬化NAFLD的原发和继发性相关因素原发性向心性肥胖（55－90％）2型糖尿病（30－50％）/胰岛素抵抗（～100％）高甘油三酯血症（50－70％）继发性中毒性酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物营养性TPN,饥饿,恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良手术旁路术,盲襻(细菌过度繁殖)其他伴IR多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,IBD先天性代谢性疾病（wilson病，α1AT缺乏，线粒体病变）脂肪性肝炎的病因分类非酒精性脂肪性肝炎:NASH酒精相关性脂肪性肝炎:AASH病毒相关性脂肪性肝炎:VASH药物相关性脂肪性肝炎:DASH代谢相关性脂肪性肝炎:MASHBedossa2008代谢综合征诊断标准1999WHO2005IDF2006亚太ATP-Ⅲ胰岛素、空腹／餐后血糖↑腰围:男≥94cm,女≥80cm下列5项中符合3项标准加下列≥2项标准加下列≥2项标准1.腰围:男≥90cm,女≥80cm(或)BMI≥25kg/㎡1.BMI＞30kg/㎡，腰/臀男0.9女0.851.TG＞150mg/dl(1.7mmol/L)或治疗中2.TG≥150mg/dl(1.7mmol/L)或治疗中2.TG≥150mg/dlHDL-C男35mg/d女39mg/d2.HDL-C男40mg/dl(0.9mmol/L)女50mg/dl(1.1mmol/L)3.HDL-C男1.03mmol/L,女1.29mmol/L3.血压≥140/90mmHg3.血压≥130/85mmHg或治疗中/此前已诊断高血压4.血压≥130/85mmHg或治疗中/此前已诊断高血压4.微量白蛋白尿≥20µg/min或白蛋白/肌酐≥20mg/g4.空腹血糖≥100mg/dl(5.6mmol/L)或治疗中/此前已诊断DM5.空腹血糖≥100mg/dl(5.6mmol/L)或治疗中/此前已诊断DMNAFLD的自然史及转归5-10y10-15y10y单纯性脂肪肝NASH肝硬化肝病相关死亡17%15-25%亚急性肝衰竭HCC肝移植后复发McCullough2005Shneider2006连续肝活检研究评估NAFLD患者肝纤维化分期变化作者（年）病例数两次肝活检平均时间(y)（范围）进展n（％）稳定n（％）改善n（％）Harrison,03225.7(1.4~15.7)7(32)11(50)4(18)Fassio,04224.3(3~14.3)7(32)11(50)4(18)Adams,051033.2(0.7~21.3)38(37)35(34)30(29)Ekstedt,067013.8(10.3~16.3)29(41)30(43)11(16)NAFLD病死率的流行病学调查129例NAFLD定群研究观察13.7年NASH71例，肝硬化4例19人死亡：肝脏相关2.8%vs0.2%总人群心血管15.5%vs7.5%总人群（Ekstedt2006)脂肪肝:+二次打击：TG/FA↑IR、氧应激线粒体功能不全细胞因子、营养改变脂肪毒：NASH：脂质异位/MSLCFATG/FA↓脂肪乙酰CoA二酰甘油神经酰胺图：NAFLD：二次打击与脂肪毒McClain，2007NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源60%来自脂肪组织的非酯化FA25%来自肝内脂肪生成15%来自饮食Dounelly2005内脏肥胖作为中心作用脂肪肝234胰岛素抵抗内脏脂肪组织炎症、纤维化1代谢综合征NAFLD与动脉硬化的形成的关系超过了与其他MS表型的相互关系在校正年龄,性别,BMI,IR和MS其他成分后内皮功能不全指标:血流介导血管舒张(FMV)↓(villamova2005)早期动脉硬化指标:颈动脉内中层膜厚度(IMT)(Targher2005)21例新诊断的非糖尿病NAFLD(36岁)VS21例健康者(35岁)NAFLD肝脂肪含量↑伴心外膜脂肪含量↑可在无其他心脏形态或功能改变情况下,早期即出现左室能量代谢异常(Perseghin2008)10年随访NAFLD患者,在校正MS其他成分后,冠心病(CHD)危险性↑(Schindhelm2007)前瞻研究NAFLD14年,,死于CVD者较匹配人群高2倍以上,CVD事件危险性先于肝衰竭之前(Ekstedt2006)NAFLD/NASH的内皮功能不全与心血管疾病危险性(1)NAFLD/NASH的内皮功能不全与心血管疾病危险性(2)NAFLD作为CVD/CHD的独立危险因素肝性IR→系统性和心脏IR↑脂谱及其分布异常肝脏和心脏是内脏脂肪动员的首过器官,心外膜脂肪和内脏脂肪有类似生化特点,脂解率较高肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源,且有共同脂肪毒机制低炎症状态影响血管壁和心脏的代谢其他影响因素:餐后高脂血症,脂联素↓,E-选择素↑,瘦素↑,ICAM-1↑,ox-LDL↑,PAI-1↑,YKL-40↑(Bugianesi2008)NAFLD临床诊断标准凡具备下列第1～5项和第6或第7项中任何一项者1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g2.除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病3.除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征4.可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分5.血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主6.肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准7.肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准病史收集获取病史来源患者（生活习惯、饮食、运动、体重记录）、家庭/家族、工作及周围环境代谢性疾病家族簇集倾向肥胖、DM、脂代谢紊乱、高血压、CHD、痛风DM大于15年、肥胖大于20年对预测NAFLD进展有价值非肥胖/DM者体格性消瘦、VF集聚、AT营养不良、铁负荷、低氧血症、与小肠细菌过度繁殖及TNFα相关的前验状态、药物性损害NAFLD实验室检查肝功能检查糖代谢指标脂代谢指标促炎状态促凝状态血管内皮功能异常氧应激相关指标自身抗体排除项目：病毒学指标、其他代谢内分泌异常等ALT、AST、GGT诊断意义NASHALT,AST,GGT异常的发生率：GGT↑为60-70%,ATL↑为40-50%,AST↑为20-30%,线粒体AST、AST/ALT(AAR)↑更有意义美国NHANES-III：15676人调查，69％的转氨酶增高主要与NAFLD及MS有关，单纯性FL也可出现ALT增高NASH患者ALT增高通常小于3ULN，AST/ALT可大于0.8，但小于2，这与ALD不同ALT、AST增高是损伤肝细胞释放，但AST尚与窦状隙细胞廓清障碍有关GGT为膜结合酶，来自肝、肾、胰管和胰腺泡细胞、肠、前列腺，半衰期10天；ALD/NAFLD半衰期延至28天GGT增高与肝细胞损伤及修复相关，GGT持续增高为IR的独立危险因素超敏CRP诊断意义是分子量115－140×103的血清β球蛋白，是体内最敏感的急性期反应蛋白之一，半寿期19小时，正常血中浓度低于5mg/L,组织损伤6－8小时血浓度升高10－100倍以上CRP对炎症和组织损伤的反应反映了细胞因子信号的放大作用，与IL-1、IL-6及TNFα有关IR、动脉硬化为亚临床慢性炎症状态，CRP增高是独立危险因子，是较长期（可达6年以上）的评估指标由于减肥、体力活动、饮食改善时CRP常明显下降，故CRP是基础治疗的有效监测指标影像学评估脂肪肝程度超声、CT和常规MRI仅在脂肪变性33%时敏感,1H-MRS可检测出程度5%的病变.不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、炎症可影响脂肪肝影像学表现腹型肥胖腹腔内脂肪面积≧100cm2NAFLD的瞬时弹性超声（Fibroscan)对肝硬度的检查以KPa值为10作为＞F2(临床明显纤维化)的cutoff值，AUC为0.86，敏感性为88%，特异性为72%（Kelleber,06)F1-2(6.8-8.4)与F3-4(35.4-59.1)有明显差异(Fukuzawa,06)颈动脉内中膜（IMT）增厚（脂肪/纤维脂肪浸润），IMT≥1.1mm者为早期动脉硬化征象，NASH﹥HCV﹥HBV，且与肝纤维化程度密切相关Kleiner的NAFLD评分系统活动性评分（NAS，0-8)•脂变(0-3)一5%;5-33%;33-66%;66%•小叶炎症(0-3)一0,2;2-4;4foci/20x•气球样变(0-2)一无,少,许多/显著纤维化评分(0-4)Masson'sTrichrome•I期a,b:Zone3，窦周c:仅汇管区•II期:Zone3+汇管区/汇管周围•III期:桥接•IV期:肝硬化Kleineretal2005注：NAS0－2分排除NASH；3－4分为可疑NASH；大于5分诊断NASHNAFLD肝纤维化Panelmarkers评估系统BAAT系统2000.AUC0.84BMI,年龄≥50岁,ALT≥2ULN,TG≥1.7mmolFibroTest2001.AUC0.84α2M,HPT,GGT,APOA1,SB欧洲肝纤维化组(ELF)2008.AUC0.82-0.93HA,PⅢNP,TIMP-1HA评分系统(Suzuki),2005,AUC0.87-0.92年龄,BMI,AAR,糖尿病,HAMayo模式(NAFLDFibrosisScore)2007AUC0.79-0.89年龄,BMI,PLT,Alb,AAR,高血糖NAFLD治疗的宗旨防治其相关危险因素逆转NAFLD病变，防止NASH进展为肝硬化、经末期肝病和肝癌阻止或改善与IR和MS有关的终末器官病变延长患者生命并提高其生活质量美国NIH及DHHS/ADG对饮食和运动的推荐方案饮食蛋白质20%,碳水化合物≥50%,脂类≤30%(7%~10%为SFA)热量减少500~1000kcl/d以期减重0.5~1kg/w运动中度以上活动60分/d,每周至少5天以每间隔3天增加步行500步至每天步行10000~12000步慢行20~40分/d,骑自行车或游泳45~60分/d,可代替步行以期减少热卡400kcl/d,促进减重Bellentani2008药物治疗类别胰岛素增敏剂二甲双胍,噻唑烷二酮减肥药orlistat,Sibutramine,Rimonabant调脂药Statins,Fibrates,Probucol,Carnitine,Omega-3FA降压药Sartanicagents抗氧化剂/细胞保护剂PPC,UDCA,VitE,VitC，甘草酸制剂，NAC,SAME,Betaine,silymarin,Taurine,PTX，Metadoxine，二氯醋酸二乙丙胺抗炎细胞因子PTX，Infliximab(在AH中有临床研究报告)肠道微生态调整剂Problotics胰岛素增敏剂指征NAFLD合并下列之一T2DM、糖耐量损害、空腹血糖增高、内脏型肥胖两类药物胰岛素受体激活剂：肝性IR↓二甲双胍过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂：周围型IR↓噻唑烷二酮类（TZDS）：吡格列酮、罗格列酮胰岛素增敏剂的获益及风