第三章 酰化反应-药物合成反应_gcz

1Chapter3AcylationReaction第三章酰化反应2酰化反应：氧原子(R´O－)制酯〔RCO－OR´〕碳原子(R´－)酰化(RCO－)制醛、酮〔RCO－R´〕酰化(RCO－)（制芳香醛、芳香酮）氮原子〔R'RN－〕制酰胺(RCO－NR'R'')酰化(RCO－)有机分子中碳、氧、氮等原子引入酰基的反应。概论3酰基的引入方式：直接酰化法和间接酰化法直接酰化法：直接将酰基与有机化合物相结合酰化剂可分为：亲核酰化剂亲电酰化剂自由基酰化剂直接亲电酰化：Z＝Hal,OCOR',OH,OR',NHR'等Y=R''NH-,R''O-,Ar-ROZ+YHROYZHRORORORORO4直接自由基酰化：H3CCOH3CCHOBz2O290-95o8hRCOCH2-CH2-R'R'CH=CH2OOOORCOHMRCOM+R''X+R''COXCHCH2OR''+RCOR''RCOCOR''RCOCH2-CH-R''OH直接亲核酰化：5间接酰化法：将酰基的等价体与有机化合物相结合，结构中潜在的被隐蔽的酰基经过处理可以恢复成酰基一些酰基的等价体例子如下:RCNHRCOR'OR'RCOR'NR''2RCSR'SR'RCOR'CN6间接亲电酰化：N(CH3)2+R2NHCClOPOCl2-HOPOCl2N(CH3)2CHClNR2H2ON(CH3)2CHO+HNR2+HCl(Vilsmeier反应)间接亲核酰化：RCHOHSHSSSRCH+n-C4H9LiSSRCLiR'XLiXSSRCR'H2O/HgCl2RCR'O一般地,氧、氮原子上引入酰基的反应多属于亲电酰化反应碳原子上引入酰基的反应有的属于亲电酰化反应(如Friedel-Crafts反应,Vilsmeier反应)，有的属于亲核酰化反应(如上述制备醛、酮的反应)78第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)醇的O-酰化醇羟基的氧原子酰化一般多采用直接亲电酰化法1.羧酸作为酰化剂羧酸与醇形成酯的反应是一个可逆反应，为促进反应进行，常常设法除去反应生成的水COHORHCOHOHRR'OHCOHOHROR'HCOHOH2ROR'¨COR'OHRHCOR'OR-H2O-H2O9•提高收率:(1)增加反应物浓度•(2)不断蒸出反应产物之一•(3)添加脱水剂或分子筛除水(无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC等）•加快反应速率:(1)提高温度•(2)催化剂(降低活化能)第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)10•醇的结构对酰化反应的影响•立体影响因素使酯化反应速度：伯醇＞仲醇＞叔醇醇vCH3OH1C2H5OH0.84n-C3H7OH0.84CH2=CHCH2OH0.64PhCH2OH0.68i-PrOH0.47t-BuOH0.026第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)11与叔醇一样，苄醇、烯丙醇由于脱羟基形成稳定的碳正离子，碳正离子与水作用而恢复成醇的趋向大于形成酯的趋向，故同样酰化较为困难。叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱去羟基形成正碳离子，同时形成的酯也已发生脱酯氧基而形成正碳离子，正碳离子的稳定性使得反应不易生成酯。COH＋HCOH2CH2O＋C＋RCOOHCOCRO＋HGG'OOHGG'OOR-X无水条件GG'OORMR-OHGG'OORX位阻大的羧酸也可能由于位阻而酯化困难！12•催化剂-活化羧基的催化剂•(1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等，一些内酯的合成常用有机酸如苯磺酸、对甲苯磺酸作催化RCOOHH+RCOHOHRCOHOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH△,HHOO第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)13NCOOHH3CCH3OH/C6H6/△HCl(gas)NCOOC2H5·HClH3CO2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2二甲苯HCl(gas)O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2·HClFe/HCl45℃,2h镇痛药盐酸呱替啶fast-actingopioidanalgesicdrug第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)局部麻醉药普鲁卡因14OHHOCH3(CH2)3COOH100℃OHOC(CH2)3CH3O+H2OOHOHHOCOOH+C12H25OHTsOHXyleneOHOHHOCOOCH3n-C11H23CO2HC3H7-nOHOHTsOHCH2Cl224hOn-C11H23On-C3H7OH15第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)(2)Lewis酸催化法:(AlCl3、SnCl4、FeCl3、BF3等)配位键(增加C的正电性)ROOHAlCl3ROO-HClAlCl3AlCl2ROOAlCl3AlCl2HOOCCHCHCOOH+CH3OHH3COOCCHCHCOOCH3BF3/Et2O20h对于不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化，而这类催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排。CO2H+CH3OHBF3CO2CH316(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加快反应速度、提高收率。而且此法后处理简单。CH3COOH+CH3OH10minVesley法CH3COOCH394%对甲苯磺酸作催化剂反应14h82%OHOHAcHNOHCO2HOHOHOHH+-resinMeOH,2hOHOHAcHNOHCO2MeOHOHOH17(4)DCC二环己基碳二亚胺（Dicyclohexylcarbodiimide）R-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2NCNNO(CH2)2RCOHONCNNHCNRCOORCOONCNHRCOOHNCNHRCOORCOOH(RCO)2OHNCHNOR'OHRCOOR'HNCHNOH+++RCOOR'HH+第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)18第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)DCC/Et2OR.T.20min酰化能力弱，因为可形成分子内氢键CH3H3COOHOH+HOCH3CH3H3COOOHCH3OOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25℃OOCH2ICOO96%19HONPhPh+NCCO2HDCC/THF55oC,10hONPhPhNCONHCO2HCH3H3COt-BuOHDCC/ZnCl2NHCO2Bu-tCH3H3CO第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)20（5）偶氮二羧酸二乙酯法（Diethylazodicarboxylate,DEAD），这是活化醇的试剂但必须有供质子的来源，这儿羧酸本身就可供质子。这个方法是Mitsunobu反应。NNCOOC2H5COOC2H5＋Ph3PC2H5OCONNCOOC2H5PPh3RCOOHC2H5OCOHNNCOOC2H5PPh3RCOOHOCR'R'''R''OCR'R'''R''Ph3PRCOOOCR'R''CORR'''第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)21第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)OOOH1)DEAD/PPh3/PhCO2H2)K2CO3/CH3OHOOOCOPh仲醇参与的Mitsunobu反应发生构型翻转！OH+OOHO2NDEAD/Ph3PTHFrt,14hOOO2N22由于三苯基鏻的位阻较大，所以形成醇-三苯基鏻活泼中间体的能力与醇的大小有很大关系，这一点可以用来对不同取代的醇进行选择性酯化。CH3-CH-CH2CH2OHPhCOOH/THFOHOH部分选择酰化CH3CHCH2CH2OCOPhPh3P+EtOOC-N+N-COOEtONOHOHHONHOO+CO2HNO2ONOHOHONHOODEAD/Ph3Prt,14hO2NO第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)232羧酸酯作为酰化剂酯与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种酯变为另一种酯。反应类型有三类：RCOOR'+R''OHRCOOR''+R'OHRCOOR'+R''COOHR'COOR''+RCOOHRCOOR'+R''COOR'''RCOOR'''+R''COOR'上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行催化。醇的O-酰化第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)24RCOOR'+HRCOOR'HR''OHRCOOR'HOR''HRCOOR''H+HRCOOR''RCOOR'+R''ORCOOR''OR'R''O－RCOOR''酸催化机理：增强羧酸酯（酰化剂）的活性碱催化机理：增强醇（被酰化剂）的活性第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)25第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)羧酸酯（RCOOR’）的结构对活性的影响：1）酯羰基的a-位上连有吸电子基团时，吸电子效应使酯羰基的碳原子上的电子云密度降低，亲核能力增强，所以活性顺序为：a-位有吸电子基的酯a-位无吸电子基的酯。同样酯羰基的a-位有不饱和烃基和芳基时，除受到这些基团的吸电子诱导效应外，还受到共轭效应的影响，所以一般地，不饱和脂肪酸酯、芳酸酯的活性稍强于相应的饱和脂肪酸酯。2）酰化能力与羧酸酯的OR’的共轭酸R’OH的酸性大小有关，R’OH酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般而言，RCOOArRCOOMeRCOOEt.3）由于在反应过程中常常采用蒸出所生成的低沸点的醇（如甲醇、乙醇等）来打破平衡，所以一般选用甲酯和乙酯。26H2CCCOCH3OH3CH2CCCOOC4H9OH3C+C4H9OHH2SO4OCH2CH2COOCH2CCH2OHOCH3+CH3OHCH3ONaCH3COOCCH3OOCH3COOOHCOCH3OH3C+CH3OHCH3ONa回流+第三章酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)OOH3CO2CCO2CH3Ti(OPr-i)4i-PrOH70oC,3hOOi-PrO2CCO2Pr-i91%OCH3OHOOH+NaHSO4-SiO270oC,2hOOOH27H2NCO2Et+HONEtEtEtONaH2NONEtOEtOHH2,Pd/Cn-C4H9HNONEtOEtOHH2,Pd/Cn-C4H9HNOC2H5OHONEtEtEtONa+Tetracaine(amethocaine;PontocaineorDicaine丁卡因、地卡因、丁地卡因、潘托卡因、四卡因)localanestheticdrug局部镇痛药28抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成OHCO2C2H5+NaOC2H5,45min68-70oCOHOOMepenzolatebromideantimuscarinicdrug溴美喷酯（宁胃适）治疗大肠机能异常引起的腹泻,腹痛,腹部膨胀感NHOCH3NH3CCH3BrCH3BrOHCO2CH3+NHOCH3NaOMe110-120oCOHOONCH3CH3BrH3CBrmuscarinicanticholinergicdrugGlycopyrrolate/Glycopyrroniumbromide格隆溴铵29第一节氧原子的酰化反应•活性酯的应用•为了增强酯的酰化能力，常采用一些酰化能力比较强的活性羧酸酯为酰化剂：NSCRONSNNSCClONSHRCOOHRCOOHRCOCl+++SPh3PPh3P=OEt3NEt3N2,2-二吡啶二硫化物吡啶硫酚2-吡啶硫醇酯30第一节氧原子的酰化反应活性酯的应用-形成长链内酯NSCO(CH2)nOHNHSCO(CH2)nONHSCO(CH2)nOOCO(CH2)nNHSn=14(88%)+用2,2-二咪唑二硫醚SSNNNNSSNNNNMeMe其酰化能力更强，室温下可得同样好的效果。31HOHCO2HOHOHHSSNNPPh3/PhH/rtHOHOOHHOCO2HOHOOHOOOSSNNPPh3/T