临床药代动力学研究要点(1)

2019/8/181临床药代动力学研究要点及实例分析主讲人：高晨燕讲习组成员：杨志敏、鲁爽、王水强、陈晓媛药品审评中心2004.92019/8/182•临床药代动力学研究的定义•临床药代动力学研究的目的、意义•临床药代动力学研究的要点•实例分析2019/8/183临床药代动力学研究的定义•药物研究的分枝学科•人体对药物的作用•研究药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律2019/8/184药物人体Whatthedrugdoestothebody?Whatthebodydoestothedrug?PDPK定义2019/8/185体内过程Absorption（吸收）Distribution（分布）Metabolism（代谢）Elimination（排泄）特点定义2019/8/186•不同剂型对药物吸收的影响•不同人种（或人群）对药物代谢的影响•不同人群对药物排泄的影响指导临床合理用药指导药物开发指导后期临床试验2019/8/187临床药代动力学研究的要点•试验目的•方法学的建立与确证•研究内容•特殊人群•特殊考虑2019/8/188074生物利用度，最终生物成批处理s开放,口服和静注nv50013静注药动学sx5双盲,安慰剂,ascdnv1-40017静注药动学/药效学L-158,641s双盲,安慰剂,ascdnv(代谢)003药动学s双盲,安慰剂,ascdnv10-300007药动学，药效学7天双盲,安慰剂nv100063药动学，老年人s开放,x2htn50015药动学，食物，药效学sx2开放,x2nv100067药动学，肝功能不全s开放,非安慰剂,L-158,641pts50002药动学，代谢8天开放,安慰剂nv5-40012药动学，肾功能不全1周开放,无对照htn50,100004药动学，耐受性s双盲,安慰剂,ascdhtn5-120060代谢物资料，口服和静注s开放,x3nv100077生物等效性，DMPC/Merck,L+Hsx2开放,x2,+H6.25nv50078生物等效性，DMPC/Merck,L+Hsx2开放,x2,+H12.5nv50075生物等效性，DMPC/Merck,胶囊/片剂sx3开放,x3nv50022生物等效性，片剂/胶囊,L-158,641sx3开放,x3nv100024药物相互作用sx2开放,x西米替丁nv100070药物相互作用12天双盲,安慰剂,+华法林nv100072药物相互作用sx2sbl,L+plvs+phenobnv100079药物相互作用15天双盲,安慰剂,+地高辛nv50073药物相互作用，药动学s开放,L,H,L+H12.5htn50069药效学/药动学E-3174(L-158,641)s双盲,安慰剂,静注htn(代谢)034药效学自主/肾脏sx4双盲,安慰剂,x4nv100043药效学，肾素－血管紧张素－醛固酮系统6周双盲,安慰剂,依那普利htn25,100018药效学，前列腺素，女性4周sbl,longitudinalhtn50014药效学，蛋白尿，非糖尿病16周sbl,longitudinalhtn50,100057药效学，肾功能vsenal6周双盲,x摄入钠,Enhtn50023药效学，肾功能，钠摄入sx2双盲,安慰剂,x2nv100016血液动力学，剂量-resp，慢性心衰s双盲,安慰剂,ascdchf5-150047血液动力学，剂量-resp，慢性心衰12周双盲,安慰剂chf2.5-50019血液动力学，剂量-resp，低钠sx4双盲,安慰剂,x4nv5-100001升压素resp，血管紧张素-Is开放,安慰剂nv2.5-40003/D升压素resp，血管紧张素-IIs双盲,安慰剂,xDup532nv100006升压素/剂量resp，血管紧张素-IIsx4开放,安慰剂nv40-120033升压素/vascresp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIsx4双盲,安慰剂,x依那普利nv20,100035升压素/vascresp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs双盲,安慰剂,x依那普利nv20,1002019/8/189021J1有效性,ABPM,qd/bid4周双盲,安慰剂htn50-100011J2有效性,dose-resp,8周双盲,安慰剂,依那普利htn10-150050J3有效性,major12周双盲,安慰剂htn50,100065J4有效性,qdvsbid12周双盲,安慰剂htn25-50058有效性,肾功能不全12周开放，无对照htn50-100064J5有效性,severehtn12周双盲,无安慰剂,enalhtn50-100059有效性,severehtn,combin12周开放,无对照htn50-100055J6有效性,vs非洛地平12周双盲,无安慰剂,非洛地平htn50,100045J7有效性,vs阿替洛尔12周双盲,无安慰剂,阿替洛尔htn50,100044J8有效性,vs卡托普利/qd12周双盲,无安慰剂,卡托普利htn50,100048J9有效性,vs+/-HCTZ12周双盲,L+安慰剂,+H6.25-25htn50049J0有效性,vs+/-HCTZ12周双盲,安慰剂+H25,L+H25htn25-100054Ja有效性,vs+/-HCTZ12周双盲,安慰剂,+H0-12.5htn50J52有效性和安全性，长期1年余开放,无对照htn50-100056安全性,咳嗽,vslisin,HCTZ8周双盲,lisin/20,H/25htn50005安全性,dose-resp5天双盲,安慰剂,依那普利/10htn50-1502019/8/1810一个新化合物新药的52项临床研究•药代动力学研究12•生物利用度4•药物相互作用5•药效学概要7•血流动力学/升压素8•有效性/安全性162019/8/1811为什么做？做什么？怎么做？临床药代动力学研究的要点2019/8/1812临床药代动力学研究的要点试验目的－为什么做试验目的应明确试验目的与产品立题依据的关系试验目的对试验设计的指导常见问题：为了试验而试验2019/8/1813实例分析某贴片的药代动力学研究–试验1：12名受试者在不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部–试验2：增加一个成份的剂量25％，但血药浓度未见增加，可疑因素：贴片部位的差别（贴腹部）–试验3：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部，结果：腹部有所差别–试验4：评价规格与释放量的关系。–试验5：药物相互作用（四环素）–试验6：不同温度、适度对吸收的影响。–试验7：连续用药的药代动力学研究–试验8：多次给药的药代动力学研究（给3停7，3次）–试验9：生物等效性试验（不同规格间的比较）2019/8/1814实例分析XXXX双层缓释片：产品立题依据试验目的：评价本品与某有限公司生产的XXXX普通片是否具有生物等效性。问题：缓释片与普通片可否生物等效？试验目的与产品立题依据的关系1.双层的临床意义？2.单一成分：常释部分与缓释的比例？3.多种组分：常释与缓释的意义？目的：评价本品与普通片的差异－－缓释、常释评价比例问题试验目的对试验设计的指导2019/8/1815临床药代动力学研究的要点研究内容－做什么吸收分布代谢排泄健康人群药代动力学研究患者药代动力学研究特殊人群药代动力学研究不同个体、种族药代动力学研究药代动力学与药效动力学相关性研究2019/8/1816临床药代动力学研究的要点单次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究食物对口服药物制剂药代动力学的影响代谢产物的药代动力学研究药物－药物相互作用的药代动力学研究研究内容－做什么以创新药为例2019/8/1817临床药代动力学研究的要点研究内容－做什么特殊情况的考虑注册分类三：单次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究有无种族差异临床用药次数药代动力学特征具体问题具体分析治疗窗治疗剂量半衰期的长短在体内的蓄积情况2019/8/1818临床药代动力学研究的要点研究内容－做什么特殊情况的考虑注册分类四：改盐前后的药代动力学比较生物等效性研究：等效不等效：2019/8/1819临床药代动力学研究的要点研究内容－做什么特殊情况的考虑注册分类五：缓控释制剂单次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究2019/8/1820临床药代动力学研究的要点研究内容－做什么特殊情况的考虑进口药：按注册分类1按注册分类32019/8/1821临床药代动力学研究的要点－怎么做分析方法的建立与确证常用的分析方法：色谱法免疫学方法微生物学方法方法确证：特异性标准曲线和定量范围定量下限精密度和准确度提取回收率2019/8/1822临床药代动力学研究的要点分析方法的建立与确证方法学质控标准曲线质控样品SOP、GCP对方法学研究给予应有的重视常见问题：方法学确证方法学质控2019/8/1823实例分析•克拉霉素的药代动力学研究：血药浓度测定方法：微生物法检定菌：藤黄微球菌问题：克拉霉素的体内代谢产物14-OH克拉霉素同样具有抗菌活性－－特异性问题后果：直接：原型药与代谢物无法区分深层次：对产品的影响2019/8/1824•受试者选择–健康状况•健康受试者•患者•特殊人群–性别–年龄、体重临床药代动力学研究的要点试验设计－12019/8/1825临床药代动力学研究的要点试验设计－2样本量：8－12是否足够？受试者管理饮、食、生物样本的采集2019/8/1826临床药代动力学研究的要点试验设计－3•受试药物–药物剂型–药物质量–药物保管2019/8/1827临床药代动力学研究的要点试验设计－4•药物剂量–确定依据–低、中、高剂量组的设置2019/8/1828•采样点的确定–血样•给药前•吸收相•分布相•消除相•采血持续时间临床药代动力学研究的要点试验设计－5–尿样•给药前•开始排泄•排泄高峰•排泄基本结束2019/8/1829•药代动力学参数估计–Ka–Tmax–Cmax–AUC–Vd临床药代动力学研究的要点试验设计－6–Kel–T1/2–MRT–Cl2019/8/1830•多次给药的药代动力学研究–采样点–参数估计：Tmax、Cmax、T1/2、Cl、Cav、AUCss、DF临床药代动力学研究的要点试验设计－72019/8/1831•食物对口服药物制剂药代动力学的影响–进食时间–服药时间–与空腹用药的比较临床药代动力学研究的要点试验设计－82019/8/1832•药物代谢产物的药代动力学研究•药物－药物相互作用的药代动力学研究•患者的药代动力学研究•特殊人群的药代动力学研究–肝功能受损–肾功能受损–老年人–儿童临床药代动力学研究的要点试验设计－92019/8/1833•种族差异问题•个体差异问题•临床药代动力学与药效动力学的相关性临床药代动力学研究的要点试验设计－102019/8/1834•按研究内容的结果分析参数、模型、特点•与试验目的的对应种族、特定人群、食物临床药代动力学研究的要点结果分析2019/8/1835实例分析某抗生素缓释制剂的药代动力学研究立题依据：1.时间依赖性抗生素2.国外缓释制剂已上市试验目的：评价缓释特性参比制剂：普通片剂试验内容：单次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究2019/8/1836分析•立题：通过控制释放的方法来控制血药浓度•评价：通过测定血药浓度的方法来评价是否控制释放最终目的：疗效、安全性、方便用药－－临床试验释放血药浓度疗效安全性控制评价2019/8/1837表1.单剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数参数试验制剂参比制剂Cmax(mg/L)1.18±0.401.19±0.47Tmax(mg/L)4.05±1.272.71±1.32AUC0-36(mg.h.L-1)9.00±2.348.73±3.29T1/2(h)11.01±3.109.42±3.67F值(%)95.1±19.5分析是否缓释？2019/8/1838表2.多剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数参数试验制剂参比制剂Cmax(mg/L)4.31±1.382.44±0.7