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CYP3A4*1G基因多态性对冠心病患者体内阿托伐他汀药动学的影响TheeffectofCYP3A4*1GalleleonthepharmacokineticsofatorvastatininChineseHanpatientswithcoronaryheartdisease河南省肿瘤医院药学部贺宝霞结果4研究背景1研究内容2研究方法3结论与展望5报告内容研究背景WHO统计,冠心病是世界上最常见的死亡原因,也称为“第一杀手”;在我国占心脏病死亡数的10-20%,并且呈逐年增长趋势。治疗血脂异常(通过抑制HMG-CoA还原酶)冠心病的预防(通过多种途径预防动脉粥样硬化)他汀类降脂药疗效存在显著个体差异研究背景阿托伐他汀是目前临床最常用的他汀类药物之一,服用80mg后,Cmax和AUC在个体间的差异分别为10倍和17倍。这种差异的原因目前不完全清楚。研究背景NephrolDialTransplant,2003•0%•10%•20%•30%•40%•50%•60%•70%•80%•90%•100%•II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原发性高血压冠心病糖尿病•苯妥英锂水扬酸异戊巴比妥双香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用GenesEnvironment药物代谢动力学药物效应动力学药物代谢酶药物转运体药物效应和毒性差异药物受体/靶点基因多态性基因研究背景研究背景细胞色素氧化酶P450(CYP)CYP1CYP2CYP3A5在成人肝脏和肠粘膜表达CYP3A4在成人肝脏表达CYP3A(30%)CYP3A7胎儿肝脏中表达CYP3A43前列腺中高水平表达研究背景CYP4目前在中国人群中已发现20多个CYP3A4单核苷酸多态性。位于内含子10的CYP3A4*1G即IVS10+12GA在中国人群中的分布频率最高(约22.1%),且能引起CYP3A4酶活性的改变。研究背景CYP3A4在个体间表达差异高达40倍。Pharmacogenomics2006CYP3A参与体内阿托伐他汀的代谢DrugMetabDispos2000研究背景科学问题阿托伐他汀的药动学CYP3A4*1G多态性结果4研究背景1研究内容2研究方法3结论与展望5报告内容CYP3A4*1G基因多态性对冠心病患者体内阿托伐他汀的药动学影响研究内容实验流程冠心病患者CYP3A4*1/*1GPCR-RFLPCYP3A4*1/*1CYP3A4*1G/*1G单次给药,定时取血LC/MS/MS检测AT及o-AT的浓度比较不同基因型的药动学参数结果4研究背景1研究内容2研究方法3结论与展望5报告内容冠心病患者入选标准:经冠脉造影诊断为冠心病的男性患者;肝肾功能正常;年龄45-65岁;近期未服用过阿托伐他汀及影响阿托伐他汀药动学的药物如吉非贝齐等,或曾服用但已停药2周以上;研究方法所有受试者均为CYP3A5*3/*3及OATP1B1*1/*1基因型。排除标准:研究方法肝肾功能不全、恶性肿瘤、糖尿病等分泌代谢疾病患者;两个月内服用过贝特类等影响胆固醇水平的药物者;服用环孢素A等可能影响OATP1B1转运功能的药物者;服用糖皮质激素等可能影响CYP3A代谢功能的药物者;嗜烟酒或药瘾者.研究方法所有受试者经过禁食一晚(12~16h);次日早晨8:00口服20mg单剂量阿托伐他汀钙;采取服药前和服药后0.33、0.66、1、1.5、2、2.5、3、4、6、9、12、24和48h的前臂静脉血4mL;15min内3500rpm离心并分离血浆,置于-70℃备用。临床试验方案:研究方法仪器:Agilent1200RRLC/6410QQQ药品与试剂:阿托伐他汀(AT)对照品2-羟阿托伐他汀(o-AT)对照品内标:匹伐他汀原料药药品:立普妥(20mg,辉瑞)离子源:电喷雾离子源(ESI)毛细管电压(Capillary):4000V雾化气压力(Nebulizer):45psi干燥气流量:10L·min-1干燥气温度:350℃离子化模式:正离子化(positive)扫描方式:多重反应监测(MRM)放大信号:400质谱条件:ESI研究方法SegmentCompoundATo-ATInternalstandardPrecursorion(m/z)559.4575.2422.1Production(m/z)440.3440.2290.2Collisionenergy(v)202122Fragmentor(v)180110160分析物及内标的母离子、子离子、碰撞能量和碎片电压研究方法色谱柱:AgilentZorbaxSBC18(2.1mm×100mm,3.5μm);流动相:水-乙腈(各含5%甲醇和0.01%甲酸)=(45:55)流速:0.2mL·min-1进样量:20μL柱温:40℃色谱条件:研究方法内标8μL乙酸乙酯:二氯甲烷(4:1)5mL高速离心2min研究方法血浆样品的处理:血浆500μL0.1mol•L-1醋酸钠(PH=5.0)500μL涡旋离心上清液4mL氮气吹干流动相200μL20uL进样方法特异性标准曲线稳定性精密度回收率方法学评价准确度研究方法结果4研究背景1研究内容2研究方法3结论与展望5报告内容单次口服20mg阿托伐他汀钙后CYP3A4不同基因型阿托伐他汀(A)和2-羟阿托伐他汀(B)的平均血浆药物浓度-时间曲线。结果—不同基因型的药动学参数口服20mg阿托伐他汀钙后CYP3A4不同基因组AT的药动学参数#表示*1G/*1G组与*1/*1组比较;*表示*1G/*1G组与*1/*1G组比较AT的AUC0-∞、Tmax和CL/F在*1G/*1G组显著低于*1/*1组GenotypeAUC0-∞[ng·h·mL-1]Cmax[ng·mL-1]Tmax[h]t1/2[h]CL/F(L/h)*1/*1(n=10)60.3±25.610.8±6.11.36±0.529.6±2.427.8±9.3*1/*1G(n=6)51.4±26.98.9±4.31.18±0.478.9±2.732.6±6.7*1G/*1G(n=4)38.4±27.87.5±3.90.83±0.318.5±1.941.3±7.4Pvalue#0.0210.0580.0340.1610.029Pvalue*0.0430.1040.0510.3420.158口服20mg阿托伐他汀钙后CYP3A4不同基因型o-AT的药动学参数结果—不同基因型的药动学参数#表示*1G/*1G组与*1/*1组比较;*表示*1G/*1G组与*1/*1G组比较o-AT的AUC0-∞、Cmax、Tmax和CL/Fm在*1G/*1G组显著低于*1/*1组GenotypeAUC0-∞[ng·h·mL-1]Cmax[ng·mL-1]Tmax[h]t1/2[h]CL/Fm(L/h)*1/*1(n=10)48.5±18.54.8±1.62.20±0.6112.3±2.126.2±7.1*1/*1G(n=6)39.4±16.94.3±2.21.71±0.4711.9±2.734.6±8.4*1G/*1G(n=4)27.3±15.82.6±1.51.21±0.4810.5±2.943.3±6.7Pvalue#0.0360.0120.0190.2080.015Pvalue*0.0420.0680.0570.3820.471结果4研究背景1研究内容2研究方法3结论与展望5报告内容CYP3A4*1G多态性影响冠心病患者体内阿托伐他汀的代谢。结论JournalofClinicalPharmacology展望多种药物验证体内研究验证CYP3A4*1GCYP3A4*1G对其它底物药物的影响探针药物确定CYP3A4*1G对酶活性的影响是否影响冠心病的二级预防谢谢聆听!
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