临床药理23

第三十二章抗病毒药物的合理应用概述病毒感染，特别是“非典”的肆虐,已成为现代社会人们关注的一个沉重话题。有数据显示，约60%的流行性传染病是由病毒感染引起的。抗病毒药物的研究与开发,自然成了医药界投资的热点。乙肝免疫球蛋白、齐多夫定、拉米夫定、单克隆抗体、干扰素等一系列抗病毒药品已成新宠。迄今，全世界已发现的病毒超过3000种,而且新的病毒还在不断被发现。2002年8月在巴黎召开的世界病毒学大会上,由国际病毒分类委员会提出的第7份报告收录了3600多种病毒,其中使人类致病的病毒有1200多种，分为29个科，7个亚科，53个属。上世纪80年代医学家发现的人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高的传染病。1991年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝炎病毒，人疱疹7~8型病毒，引起成人呼吸窘迫综合征的SinNombre病毒，巴西出血热Sabia病毒和委内瑞拉出血热Guanarito病毒等。对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物。临床上常用的药物主要有如下几类：抑制病毒复制的抗病毒药增强机体免疫功能的免疫调节剂针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药防止继发感染的抗感染药预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等。抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂(virustaticagentis)，不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖,使宿主免疫系统抵御病毒侵袭,修复被破坏的组织，或者缓解病情使之不出现临床症状。至今，某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期,后果十分严重。抗病毒药物展史：20世纪80年代前有9种抗病毒药物：碘苷（Idoxuridine,IDU)；马啉胍（moroxydine,ABOB)；三氟胸苷（trifluridine,TFT）；环胞苷（cydocytidine,CC）；阿糖腺苷（Vidarabine）；阿糖胞苷（cidarabine,Ara-C）；甲红硫脲；利巴韦林（三氮核苷、ribavirin,RBV）；金刚烷胺（amantadine）。20世纪80年代有4种：齐多呋啶（叠氮胸苷，zidovudine，立妥威，RetrovirZDV，第一个抗艾滋病HIV药，参照药）；膦甲酸钠（trisodiun,phosphonformate,PFA）；阿昔洛韦（forscarnot,acyclovir,1981）；金刚烷胺。20世纪90年代初有8种：贲昔洛韦（pencidovir,PCV）；泛昔洛韦（famciclovir,FCV，是PCV的前体）；伐昔洛韦（万乃洛韦，valacyclovir,VCR,1985年6月，在体内ACR）；更昔洛韦（ganciclovir,GCV）；西多福韦（cidofovir）；去羟肌苷（dideoxyinosine，DDI地丹诺辛---Didanosine，惠妥滋---Videx）；二脱氧肌苷（dideoxyinosine）；司他夫定（stavudine，赛瑞特，1994年6月，治疗艾滋病歉疗效最好的药物之一）。拉夫咪啶（贺普丁，lamivudine,治疗乙肝的抗HIV药）；沙奎那韦（saqunavir）；茚地那韦（indinavir，佳息惠）；瑞妥拉韦（ritonavir，利托拉韦）；奈非那韦（nelfinavir）；依非韦伦（efavirenz,stocrin,施多宁）；责纳米韦（zanamivir，扎那米韦）；奥司他韦（oseltamivir，奥塞米韦）；德拉维丁（Delavirdine）；安伦拉韦（Amprenavir，安普那韦）；罗平拉韦（Lopinavir）；扎西他滨（Zalcitabine,DDC）；阿巴卡韦（Abacavir、ABC、Ziagen）；奈韦拉平（Nevirapine、维乐命、Viramune）；阿德福韦（adefovir）；氟双脱氧腺苷（F-ddA）；干扰素；20世纪90年代后开发的共17种：2001年后开发的有6种：神经氨酸苷酶抑制剂：帕拉米韦（Peramivir）唾液酸酶抑制剂（2种）：BCX1812、Pleconaril（Viropharma）------能与EV的VP1整合，抑制病毒附着宿主细胞和脱胞膜解旋酶-引物酶复合体抑制剂（2种）：BAY57-1293（德甲拜耳）、BILS197BS（美国BoehringerIngelheim）------为抗疱疹病毒带来了新希望缬更昔洛韦（valganciclovir、2001-3-5，为更昔洛韦的前体，口服吸收的生物利用度为60％，是更昔洛韦的10倍。其它：如转移因子、白介素-2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等。总之，到目前为止，抗病毒药物品种很少，不超过50个，大约44个。抗病毒药物分类抗脱氧核糖核酸病毒药物（19种）：碘苷、环胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿苷、膦甲酸盐、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米呋啶、齐多夫定、司他夫定、缬更昔洛韦、氟双脱氧腺苷、BAY57-1293、BILS197BS等抗核糖核酸病毒药物（23种）：甲红硫脲、吗啉呱、去羟肌苷、扎西他滨、阿得福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉韦丁、依非韦伦、沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、奈非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦、金刚烷胺、金刚乙胺、责纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦、BCX1812、Pleconaril等。广谱抗病毒药物（2种）：利巴韦林、干扰素等。按照抗病毒药物对酶的抑制作用可分为以下8种：抗甲型流感病毒表面M2受体：金刚烷胺、金刚乙胺；抗神经氨酸苷酶：责纳米韦、奥司他韦（能抗乙型流感病毒）、帕拉米韦；抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶：利巴韦林；抗病毒DNA多聚酶：阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米呋啶、齐多夫定、司他夫定、磷甲酸盐、缬更昔洛韦；抗HIV逆转录酶：齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、去羟肌苷、依非韦伦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉维丁、氟双脱氧苷；抗HIV蛋白酶：沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、奈非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦；抗唾液酸酶：BCX1812、Pleconaril(Viropharma)抗解旋酶-引物酶复合体的药物：BAY57-1293、BILS197BS。金刚烷胺、金刚乙胺：仅对甲型流感有效；利巴韦林：属单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂，能有效阻碍病毒核酸的合成，是广谱的抗病毒药物，对DNA、RNA病毒均有效。如RSV、流感、付流感病毒、单纯疱疹病毒等；阿糖腺苷：在体内迅速去氨使其成为阿拉伯糖次黄嘌呤，达到广谱抗疱疹病毒、痘疹病毒、单纯疱疹病毒1、2型，带状疱病毒的作用，但对CMV疗效不好。常用抗病毒药的抗病毒谱：环胞苷：外用药，治疗各种疱疹病毒；阿昔洛韦、伐昔洛韦（阿昔洛韦的前体）、泛昔洛韦（转化为贲昔洛韦）、贲昔洛韦等：在体内转化为三磷酸化合物，干扰病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA复制。对疱疹类DNA病毒（如单纯疱疹1、2型，水痘带状病毒、CMV）有效；更昔洛韦：与阿昔洛韦机理相似，但其三磷酸化合物在CMV感染细胞内的浓度比非感染细胞高10倍。对单纯疱疹病毒2型、CMV的作用强于阿昔洛韦，因其半衰期比阿昔劣韦长，不需一日多次用药。膦甲酸钠：抑制病毒DNA聚合酶。对疱疹病毒1、2型，CMV，乙肝病毒、EB病毒有效；责纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦：抗神经氨酸酶，对甲、乙两型流感有效；BCX1812、Pleconaril：对甲、乙、丙三型流感均有效；拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、瑞妥拉韦、依非韦伦（抗HIV逆转录酶）、沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦（抗HIV蛋白酶）：都可以与病毒的DNA聚合酶结合，中止DNA链的延长。主要抗HIV；重组α-2b干扰素：主要用于治疗丙型肝炎病毒。【药理作用】本品能特异性地抑制甲型流感病毒，干扰病毒进入细胞，阻止病毒核酸的释放和抑制病毒装配，从而影响病毒的复制。【临床应用】本品主要用于甲型流感的防治，对乙型流感无效。【不良反应及防治】视网膜炎、周围水肿、直立性低血压、充血性心力衰竭和尿潴留等。停药后上述症状可迅速消失。严重的神经系统反应用毒扁豆素可暂时逆转。金刚烷胺（Amantadine）常用抗病毒药物的临床应用碘苷（idoxuridine,IDUR,疱疹净）【药理作用】IDUR可同时作用于病毒和宿主细胞的DNA，通过竞争性地抑制DNA合成酶，从而抑制病毒特别是疱疹病毒和水痘病毒的复制。【临床应用】本品仅适用于单纯疱疹病毒(HSV)的局部感染，如HSV角膜炎、结膜炎等。【不良反应】局部用药可致眼部刺痛、眼睑水肿，偶有过敏、畏光，皮肤轻度烧灼感，偶有皮疹。人工合成的嘌呤类抗病毒药，抑制HSV的DNAP，对细胞的αDNAP也有轻度抑制作用。【适应证】HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治疗，对HBV也有作用。主要用于单纯疱疹病毒感染和免疫缺陷患者的水痘带状疱疹病毒感染【剂量】口服200mg，1次/4h或每日1g，分次给予；静滴每次5mg/kg，缓慢滴注持续1h，1次/8h×7天【不良反应】一时性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血压、头痛、恶心等。不能与青霉素、丙磺舒、头孢菌素合用，以免增加毒性。阿昔洛韦（Aciclovir，无环鸟苷，Zivirax）为第二代核苷类似药，口服后迅速吸收转化为有抗病毒活性的潘昔洛韦（Penciclovir），生物利用度达77%，有抑制HBVDNAP的活性，但对细胞聚合酶的亲和力小。【适应证】HBV感染，对HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ及VZV均有作用。【剂量】对HBV感染每次500mg，3次/d口服×4个月；对疱疹病毒每次250mg，3次/d口服×7天【不良反应】乏力、恶心、头痛、腹部不适等泛昔洛韦（Famciclovir）能对抗所有疱疹病毒，尤其对CMV有强烈抑制作用。【适应证】艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV感染【剂量】每日10mg/kg，分2次静脉滴注，疗程2～3周，为防止复发，每日5mg/kg，每周5天，持续给药【不良反应】：骨髓抑制，肝、肾、中枢神经系统功能障碍，静脉炎和局部疼痛等。动物实验有致畸、致癌和致突变。更昔洛韦（Ganciclovir，丙氧鸟苷）为焦磷酸盐衍生物，可与病毒RNA多聚酶的焦磷酸盐解离部位结合，因而抑制病毒生长，也可非竞争性地抑制逆转录病毒。【适应证】主要用于艾滋病患者细胞肥大性鼻炎，也可用于HSV、EBV、VZV等感染。【剂量】初始剂量60mg/kg，q8h。维持量每日90～120mg/kg。必须在1h恒速滴入。以后根据肾功能调整剂量。【不良反应】可引起多系统不良反应，宜慎用。膦甲酸钠（Foscarnetsodium）【药理作用】本品为鸟苷类似物。进入细胞后磷酸化为三氮唑核苷单磷酸，能竞争性的抑制多种细胞酶，阻断鸟苷单磷酸的合成，因而抑制多种RNA、DNA病毒的复制。其抗病毒谱较广，体外对甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、流行性出血热病毒等均有抑制作用。【临床应用】①作为气雾剂用于幼儿呼吸道合胞病毒肺炎，但价贵，操作不便，并不实用，气雾剂不推荐用于成人；②本品静滴或口服治疗拉沙热或流行性出血热(具肾病综合征或肺炎表现者)；③本品口服联合干扰素a-2b可用于治疗慢性丙型肝炎的治疗。【不良反应】长期大量应用可引起血管外溶血、骨髓抑制，为可逆性。利巴韦林（病毒唑，Ribavirin,Virazole）有α、β、γ三种类型，分别有人白细胞、成纤维细胞、T淋巴细胞产生；各含有氨基酸165～166个（α）、166个（β）、143个（γ）。在同种细胞中具有广泛抗病毒活性。干扰素（Interferon,IFN）IFN作用于细胞后，可产生钪病毒蛋白，干扰mRNA信息的传递，使病毒核酸合成产生障碍，终止其复制。用基因工程制成的干