临床药理学第一、二、三章

临床药理学第一章绪论一发展概况1临床药理学的概念▲是一门新兴的独立学科；是药理学的分支；是研究药物与人体之间相互作用（包括药效学与药动学）的学科。2临床药理学的发展20世纪30年代：概念提出20世纪60年代起开始迅速发展：建立临床药理室讲述临床药理学课程成立临床药理学会出版临床药理学期刊、专著召开临床药理学会议二临床药理学的研究内容▲1药效学2药动学3毒理学4临床研究5药物相互作用研究三临床药理学的职能▲1新药的临床研究与评价2上市药物的再评价3药品不良反应的监察4承担临床药理学的教学与培训5开展临床药理学服务四新药的临床药理评价五临床研究的方法学六临床研究的道德要求赫尔辛基宣言1研究为医学服务2维护受试者权益3尊重受试者人格和知情同意的权利临床药理学第二章临床药代动力学一概述是应用动力学原理和数学模型，定量地描述药物在人体内被吸收、分布、代谢和排泄的过程随时间变化的动态规律的一门学科。二药物的体内过程1吸收（1）胃肠道pH值（2）胃排空速率（3）首关效应二药物的体内过程2分布（1）血浆蛋白结合率（2）药物向组织分布、蓄积（3）药物向中枢神经系统分布（4）胎盘屏障3代谢（1）年龄差异（2）遗传多态性（3）病理状态（4）药物诱导或抑制二药物的体内过程4排泄（1）肾排泄1）肾小球滤过2）肾小管分泌3）肾小管重吸收（2）胆汁排泄三药代动力学原理1房室模型（1）一室模型（2）二室模型一室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体划分为两个房室（血流量多、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。三药代动力学原理2速率过程（1）一级速率过程（2）零级速率过程（3）米-曼氏速率过程一级动力学零级动力学消除规律恒比消除恒量消除t1/2与剂量无关与剂量有关AUC与剂量成比例与(剂量)2成比例药时曲线指数衰减图形直线衰减图形消除速率常数KK0三药代动力学原理3药代动力学参数（1）半衰期：t1/21）生物半衰期是指药物效应下降一半所需的时间；2）血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半所需的时间；3）消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间；在调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。（2）*****表观分布容积：Vd1）设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容积；2）是一个数学概念，并不代表具体的生理空间3）代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数三药代动力学原理3药代动力学参数（3）清除率：CL1）指单位时间内机体清除药物的速率。2）总清除率：CL总=CL肾+CL肾外（4）血药浓度-时间曲线下面积：AUC1）可代表被吸收到体内的总药量；2）是反映生物利用度药物制剂差异的重要参数之一。（5）生物利用度1）概念：指药物从某制剂吸收进入全身血循环的速度和程度。2）意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。3）分类：绝对生物利用度（F）；相对生物利用度（Fr)三药代动力学原理3药代动力学参数（6）稳态血药浓度1）稳态定义：在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态。2）一般连续给药后5~7个半衰期到达稳态。临床药理学第三章治疗药物监测与给药方案一治疗药物监测（TMD）1概述（1）定义：以临床药理学、药代动力学、临床医学为基础，与现代分析检测技术相结合的应用性边缘学科。（2）发展：药物→效应→生理生化指标→药物浓度（3）分类：广义，药物效应监测和药物浓度监测；狭义，药物浓度监测。药物效应监测：根据临床表现和生化指标判断疗效，调整剂量。如降压药：心电监护；抗凝药：凝血酶原时间；降糖药：血糖、尿糖血药浓度监测：药物本身并不具有客观而简便的效应指标，不能根据药物效应作为剂量个体化的标准。如抗癫痫药预防大发作，苯妥英钠300mg/d，大多数病人可获得预防效果；少数病人：产生中枢神经系统紊乱中毒。一治疗药物监测（TMD）2血药浓度与与药理效应▲K1R+DRDEK2R:受体D:药物分子RD:药物-受体复合物E:药理效应（1）血液中药物浓度间接反映药物在受体部位的浓度；（2）药物的疗效和毒性往往与血药浓度相关；（3）许多药物的血药浓度与药理效应强度间相关性良好；（4）许多药物的有效血药浓度范围（治疗窗）已知。（5）直接检测靶器官或组织的药物浓度：理想，但不可行。（6）药物在体内达到分布平衡时，血药浓度可间接地反映药物在受体部位的浓度，反映药理效应强度：血药浓度与药理效应有良好的相关性。一治疗药物监测（TMD）2血药浓度与与药理效应▲医嘱剂量影响因素…………病人服从情况…………医疗差错实际剂量…………吸收…………分布…………生物转化…………排泄血药浓度…………被动扩散…………主动转运靶器官、组织的药物浓度…………功能状态…………结合干扰…………产生耐药性药理效应剂量、血药浓度与药理效应的关系及其影响因素一治疗药物监测（TMD）3TDM的临床指征▲（1）有效血药浓度范围窄的药物：如地高辛、庆大霉素；（2）药动学个体差异大的药物：如三环类抗抑郁药；（3）非线性动力学过程的药物：如苯妥英、茶碱、水杨酸；（4）怀疑中毒：毒性反应与疾病症状类似者：苯妥英治疗癫痫发作、普鲁卡因胺治疗心律失常；（5）特殊疾病状态：影响药物的吸收和代谢，如胃肠道、肝、肾功能障碍；（6）长期用药：判断患者用药的依从性、耐药性；已知或未知原因的药效改变；（7）诊断和处理药物中毒：尤其是通过临床症状不能判断的情况；（8）联合用药时，药效改变：如红霉素与茶碱合用时，茶碱的血药浓度增加而效应增强；（9）其它：1）预防用药：在短期内难以判断能否达到预防效果的药物，如茶碱预防哮喘，CsA器官移植术后抑制排斥反应；2）为医疗事故提供法律依据。一治疗药物监测（TMD）4TDM的实施方法（1）TDM流程申请→取样→测定→数据处理→结果判断（2）取样时间单次给药、多次给药、紧急情况（3）测定目标物原形药物、游离药物、活性代谢物、对应体（4）测定方法光谱、色谱、质谱、免疫5TDM的分析与处理（1）基础患者的生理、病理状态，用药情况；药物的有效血药浓度范围；患者TDM后获得的血药浓度信息（2）分析原因（3）处理：调整个体化给药方案，制定相应临床措施及应急预案二给药方案设计与调整1给药剂量的确定（1）维持剂量（Dm）药物到达稳态后给予的药物剂量，称为维持剂量（2）负荷剂量（DL)临床上为了使药物尽快到达稳态，先给予一个剂量使药物迅速达到稳态水平，该剂量称为负荷剂量。二给药方案设计与调整2给药间隔时间的确定给药间隔时间宜选取易于控制的时间，再调节相应的维持剂量（1）t1/224h的药物：一般每日给药一次，给药间隔小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。（2）t1/2在6h~24h的药物：如治疗窗较宽，给药间隔通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量大约为2倍的维持剂量；如治疗窗较窄，应降低维持剂量、缩短给药间隔时间。（3）t1/26h的药物：如治疗窗较宽，采用高剂量长间隔的方法，初始剂量等于维持剂量；如治疗窗较窄，建议静脉输注。二给药方案设计与调整3调整方法（1）一点法和重复一点法剂量个体化：首先考虑K及Vd的改变D=K·Vd·Css·τ(Css：有效稳态浓度，τ：间隔时间)一点法：是指只取一个血样，就能求算出动力学参数，此法虽然较简单，但准确性较差。二给药方案设计与调整3调整方法（1）一点法和重复一点法改良后的重复一点法1）在给予第一个剂量后消除相的某一时间点(t1)测定血药浓度C1，在第二次给药后的相应时间t2测定第二个血药浓度C2；2）按下二式分别算出病人K及Vd：kCDVCCCked1121ln二给药方案设计与调整3调整方法（2）稳态一点法最常用的方法，即病人先按医生预先估计的剂量给病人应用后，并连续给药使血药浓度达稳态时，测定一次血样而调整剂量，该血样可在峰时取，也可谷时取(即下次用药前，该点的血药浓度较为稳定，常作选用)，如想了解平均血药浓度(Css)可在给药后1.44×t1/2÷τ时取，如该药血浓度与剂量呈线性关系，则可代入下式，即可求得所需的剂量。212min1min2max1max21ssssCCCCCCDD以D1为所求剂量，D2为预试量。血药浓度下标1者为预期血药浓度，2为该药的实测血浓度。谢谢！