35硬皮病

硬皮病scleroderma李晶冰系统性硬化（systemicsclerosis）是一个原因不明的临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的结缔组织病。除皮肤受累外，它也可影响内脏(心、肺和消化道等器官)。本病女性多见，发病率大约为男性的4倍，儿童相对少见发病年龄以20～50岁多见病因遗传因素1、部分患者有明显家族史2、患者亲属中有染色体异常3、与HLA的相关性DR1、DR2、DR3、DR5、DQB重症患者中HLA-B8发生率4、性别：X染色体的显性等位基因二环境因素矽尘化学物品和药品：聚氯乙烯、有机溶剂三感染因素部分患者发病前有急性感染史横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样包涵体发病机制环境刺激基因易感个体激活免疫系统血管内皮损伤成纤维细胞增殖胶原蛋白合成组织纤维化分类１局限性硬皮病硬斑病带状硬皮病２系统性硬皮病肢端硬皮病弥漫性硬皮病ＣＲＥＳＴ综合征1.弥漫性硬皮病(diffusescleroderma)：除面部、肢体远端和近端外，皮肤增厚还累及躯干2.局限性硬皮病(limitedscleroderma)：皮肤增厚限于肘（膝）的远端，但可累及面部、颈部3.无皮肤硬化的硬皮病（sinescleroderma）：临床无皮肤增厚的表现，但有特征性的内脏表现和血管、血清学异常4.重叠（inoverlapsyndrome）：上述三种情况中任一种与诊断明确的类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎同时出现5.未分化结缔组织病（undifferentiatedconnectivetissuedisease）：雷诺现象伴系统性硬化的血清学特点，但无系统性硬化的皮肤增厚和内脏异常临床表现一早期症状:系统性硬化最多见的初期表现是雷诺现象和隐袭性肢端和面部肿胀，并有手指皮肤渐增夺厚。约70%的病例首发症状为雷诺现象,雷诺现象可先于硬皮病的其他症状。关节病同样也是突出的早期症状患者起病前可有不规则发热、胃纳减退、体重下降等。二皮肤病变:几乎所有病例皮肤硬化都从手开始，手指、手背发亮、紧绷,手指褶皱消失，汗毛稀疏，面部皮肤受累可表现为面具样面容。口周出现放射性沟纹,口唇变薄,鼻端变尖。受累皮肤可有色素沉着或色素脱失。临床上皮肤病变可分为水肿期、硬化期和萎缩期。水肿期皮肤呈非可凹性肿胀。硬化期皮肤呈腊样光泽，紧贴于皮下组织，不易捏起；萎缩期浅表真皮变薄变脆，表皮松弛。三骨和关节病变多关节痛和肌肉疼痛常为早期症状，也可出现明显的关节炎。约29%可有侵蚀性关节病。长期慢性指(趾)缺血,可发生指端骨溶解。X线表现关节间隙狭窄和关节面骨硬化。皮病图注：A.双手远节指骨吸收及软组织萎缩，以拇指骨吸收为著，明显变短仅残留基底部（箭头）。B.腕关节间隙狭窄，腕骨拥挤，月骨和大多角骨有侵蚀破坏四消化系统病变消化道受累为硬皮病的常见表现,仅次于皮肤受累和雷诺现象。消化道的任何部位均可受累，其中食道受累最为常见（90%）。食道下部扩约肌功能受损可导致胸骨后灼热感,泛酸。长期可引起糜烂性食管炎、出血、下食道狭窄等并发症。下2/3食管蠕动减弱可引起吞咽困难、吞咽痛。五肺部病变在硬皮病中肺脏受累普遍存在。常见的症状为运动时气短，干咳。随病程增长，肺部受累机会增多，且一旦累及,呈进行性发展,对治疗反应不佳。肺间质纤维化和肺动脉血管病变常同时存在，但往往是其中一个病理过程占主导地位。抗Scl-70阳性的患者中，肺间质纤维化常较重；在CREST综合征中，肺动脉高压常较为明显。肺动脉高压常缓慢进展，除非到后期严重的不可逆病变出现，一般临床不易察觉。六心脏病变：病理检查80%病人有片状心肌纤维化。七肾脏病变硬皮病病人出现肾损害症状为一恶兆。Cannon等报道硬皮病伴有肾损害者10年内的病死率为60%,不伴有肾损害者10年内的病死率仅为10%。CREST综合征系统性硬化症的亚型，预后较好CRST综合征：钙质沉积雷诺现象肢端硬化毛细血管扩张CREST综合征：同时有食管受累实验室检查一般化验无特殊异常。免疫学检测示血清ANA阳性率达90%以上,核型为斑点型和核仁型。在CREST综合征患者,约50-90%抗着丝点抗体阳性,比该抗体阴性者的限制性肺部疾患少,且它的滴度不随时间和病程而变化,有助于硬皮病的诊断和分类。约20-40%系统性硬化症患者,血清抗Scl-70抗体阳性。约30%病例RF阳性,约50%病例有低滴度的冷球蛋白血症。病理改变１内脏损害主要为间质及血管壁胶原纤维增生及硬化。２早期损害：胶原纤维束肿胀和均一化，以淋巴细胞为主的浸润。３晚期损害：真皮明显增厚，胶原纤维束肥厚、硬化，血管壁增厚，管腔变窄、闭塞。皮脂腺萎缩，汗腺减少。诊断标准1980年美国风湿病学会制订的系统硬化病诊断标准：（一）主要指标近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬，不易提起（二）次要指标（1）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指；（2）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下陷区，指垫组织丧失；（3）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。鉴别诊断本病应与硬肿病（sclredema）、嗜酸性筋膜炎(eosinophilicfasciitis)相鉴别治疗一糖皮质激素总的说来糖皮质激素对本症效果不显著。在早期水肿期，对关节痛、肌痛亦有疗效剂量为强的松30-40mg/日，连用数周，渐减至维持量10-15mg/日。对晚期特别有氮质血症患者，糖皮质激素能促进肾血管闭塞性改变，故禁用。二免疫抑制剂由于SSc患者存在细胞和体液免疫的激活，所以理论上免疫抑制剂治疗SSc应该是有效的。但各种免疫抑制剂副作用均较大，各种药物的确切疗效都有待设计良好的对照实验来证实。苯丁酸氮芥（瘤可宁）无效甲氨蝶呤可能有效，但结果不肯定5-氟尿嘧啶似乎有效，但毒性大环磷酰胺有效。环孢素和他克莫司有助于软化皮肤，改善皮肤紧张，但剂量依赖性的副作用较常见。抗胸腺细胞免疫球蛋白与霉酚酸酯较易耐受、安全，可改善皮肤硬度，使系统性病变保持稳定，但由于目前应用较少，尚待进一步研究证实三抗纤维化常用药物有D-青霉胺、γ-干扰素、松弛素、秋水仙素青霉胺（D-penicillamine）在原胶原转变成胶原的过程中，需要单胺氧化酶（ＭＡＯ）参与聚合和交叉联结。青霉胺能将ＭＡＯ中的铜离子络合，从而抑制新胶原成熟，并能激活胶原酶，使已形成的胶原纤维降解。青霉胺从每日0.125开始，空腹服用。一般2－４周增加0.125/日,根据病情可酌用至0.75-1/日。用药6-12个月后，皮肤可能会变软，肾危象和进行性肺受累的频率可能会减低。应维持用药１－３年。四雷诺现象：劝患者勿吸烟，手足避冷保暖。硝苯吡啶控释片20mg,每日二次。血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ拮抗剂氯沙（losartan），50mg/d能有效改善雷诺现象的发作频率和严重程度。丹参注射液８－１６ｍｌ加入低分子右旋糖酐５００ｍｌ内静脉滴注，潘生丁和小剂量阿司匹林均有抑制血小板聚集作用。五延缓肾受累血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利和依那普利可有效降低硬皮病性肾危象时的高血压，使肾危象逆转六减轻肺受累间质性肺纤维化和肺动脉高压是SSc的最常见死因。治疗间质性肺纤维化可联合口服环磷酰胺和小剂量的泼尼松。肺动脉高压的治疗可采用血管扩张剂前列环素及其类似物七其它治疗沙利度胺静脉内注射免疫球蛋白大剂量免疫球蛋白（2g/kg·次，每月1次，连用6个月）静脉注射治疗进行性SSc，可有效改善皮肤厚度，适用于进展性阿维A酯（伊曲替酯，etretinate）八物理疗法包括音频电疗、按摩和热浴等软化肌肤、改善组织营养、愈合溃疡开始1～2次/日，每次20～30分钟病情好转后可隔日1次，时间可延长美国关节炎基金会评出２００３年关节炎研究十大进展其中之一硬皮病是最严重的自身免疫性疾病之一。肺动脉高压（ＰＡＨ）所引起的呼吸衰竭是这类病人死亡的一个常见原因。过去科学家以为硬皮病的血管并发症是不可逆的，但最近发现药物治疗可使其逆转。２００３年７月，一项长期研究结果显示，波生坦（ｂｏｓｅｎｔａｎ，Ｔｒａｃｌｅｅｒ）可改善硬皮病病人的生活质量，延长病人的寿命。波生坦是第一个获ＦＤＡ批准治疗ＰＡＨ的口服药物预后病变多变，且不能预料，经常只是缓慢发展。多数患者最终出现内脏病变。如果早期发生心、肺或肾损害，预后不良。CREST综合征患者，可长期局限而不发展，预后良好。谢谢