现阶段中药提取存在的问题与集成化创新

现阶段中药提取存在的问题与集成化创新罗国安清华大学中药现代化研究中心2008年月日“中药提取”的广义和狭义之分•狭义的中药提取药效部分从原药材到溶媒的过程如煎煮、浸泡、渗漉等•广义的中药提取包括各种使药效成分富集的过程如提取、分离、纯化及精制等传统提取方法存在的历史因素•传统中药剂型的实质是药材煎煮液不同浓度的表现形式如汤剂、膏剂、丸剂等形式•传统的剂型决定了落后的中药提取方式中药提取方式的革新缺少原动力•中药现代化、国际化提出了新的要求中药生产普遍采用的提取方式从原药材到溶媒的过程•煎煮•浸泡•渗漉•水蒸气蒸馏法等药效成分的初步分离•沉淀法包括水提醇沉和醇提水沉•沉降法自然沉降和离心沉降有效成分的分离纯化•溶剂萃取法•层析法等提取过程的检测控制•时间、温度、压力、流量等物理参数的检测和控制•目标成分含量的离线分析新兴提取技术的发展提取方法•生物技术提取法半仿生（仿生）提取法•能量场提取法超声提取、微波提取、超高压提取•超临界萃取法分离纯化方法•色谱法•絮凝分离法•膜分离法•双水相分离法等提取过程检测方法•指纹图谱•紫外在线检测•近红外在线检测现有方法存在的问题集成化创新的优势•高效性对相关单项技术有机结合、融会贯通形成新的技术增长点•持续性相关技术的集成创新以及由此形成的竞争优势，远远超过单项技术的影响过程集成化技术及其特点•集成化技术对已有的两种或两种以上的单元操作进行有机组合，组成一种更有效的新单元操作•提高产品收率、缩短生产周期、降低操作费用和运营成本过程集成化的发展涉及的领域有化工、能源、环保等19992000200120022003200420052006200702004006008001000EIArticlesYear中药提取过程集成化的必要性•人类健康的需求作为主流医学的西医药不能满足人们对健康日益增长的需求•传统中药提取过程的缺点耗时长、效率低、生产过程稳定性差等•现代生产的理念高效率、低能耗、环境友好中药提取过程集成化的指导思想食品药品生物体内部系统输入输出其他物质及外部因素GPMB化学物质组学GPMB基因组学蛋白质组学代谢组学生物信息学中药方剂化学物质组研究思路整体化学物质组学有效化学物质组有效成分群传统中药方剂组分中药有效成分最小集子化学物质组药材成分组多维指纹图谱药材组分指纹图谱+多组分分析多组分定量组效分析组效分析化学物质组层次中药复方层次表征方法中药有效成分提取集成化策略整体化学物质组学有效化学物质组有效成分群集成化提取整体洗脱集成化扩张床不同层次化学物质组获取方式获取手段有效成分群精细分离集成化分离分段洗脱集成化分离模块化分离扩张床制备色谱膜技术等高速逆流色谱模拟移动床色谱检测控制方法多维指纹图谱近红外光谱在线检测多组分分析近红外光谱在线检测单成分快速定量近红外光谱在线检测多组分定量近红外光谱在线检测中药提取集成化体现的特点•过程创新（ProcessInnovation)将相关单个提取过程有机组合，产生新的提取操作过程•过程集成（ProcessIntegration)将相关间歇性单元操作结合为连续性过程，实现过程的低消耗高产出•过程强化（ProcessIntensification)采用新颖有效的集成化过程增强物质和能量的传递，实现提取过程的高效化中药有效成分提取集成化的可行性•行业及社会紧迫的需求•方剂理论及化学物质组学思想的正确指导•各种新兴提取技术的飞速发展中药提取集成化实现的技术基础•扩张床（ExpandedBedAdsorption,EBA)是上世纪九十年代发展起来的新型分离纯化技术，集澄清、浓缩和初步纯化于一体的新型集成操作过程，可以减小离心或过滤等单元操作步骤，节约操作周期，提高目标产物的收率，降低分离纯化的成本，被称为近几十年来出现的第一个新的单元操作扩张床的原理1平衡2吸附3冲洗4洗脱5在位清洗扩张床的特点扩张床技术的应用多集中在生物工程技术领域•大肠杆菌细胞及细胞匀浆•酵母细胞及细胞匀浆•动物细胞等高速逆流色谱（HSCCC）是一种新型液-液分配色谱技术，特点在于被分离的目标物质能够在两相之间进行分配分离，分离过程中不使用固体支撑体来保留固定相，因而避免了样品的不可逆吸附、损失、失活等问题，同时样品的回收率高，预处理简单，适应性较强选用由二元或多元溶剂混合自动分层形成的不互溶两相，其中一相作为固定相并依靠离心力保留在柱体中，另一相作为流动相，带着样品经过固定相，样品在固定相与流动相之间分配，其在两相中分配能力的不同决定了保留时间的差异，从而实现分离高速逆流色谱的原理高速逆流色谱的特点•样品在分离过程中无不可逆吸附、分解和变质的问题•样品可以通过多种洗脱方式完全回收•粗提物可以直接上样而不会对设备造成损害•只需改变溶剂体系即可对不同样品实现分离•比制备型HPLC的载样量大，且分离费用低高速逆流色谱的应用•天然植物活性成分的分离•海洋生物活性成分的分离•抗生素的分离•蛋白质的分离等模拟移动床色谱(SMBC)是一种新型的规模化精细分离技术。它通过对色谱柱的特殊组合及对系统的优化控制，实现了对色谱技术的有效放大，促进吸附分离技术产业化。模拟移动床色谱的原理模拟移动床色谱系统由若干个互相连接的色谱柱组成，通过电磁阀控制进样口与出样口的位置，使其沿着流动相的流动方向依次序移动，从而有效地引入了相对逆流及精馏、回流、连续等机制模拟移动床色谱的特点•具有液相色谱的高分辨率、低能耗、低物耗及常温运行•同时由于模拟了化工中的逆流、精馏、回流、连续等机制，从而实现了规模化精细分离模拟移动床色谱的应用•石油化工产品的分离•糖产品的分离•制药工业中性质相近化合物的分离近红外在线检测技术（NIR）现代近红外光谱分析技术是近年来分析化学领域迅猛发展的高新分析技术，越来越引起国内外分析专家的注目，在分析化学领域被誉为分析“巨人”，它的出现可以说带来了又一次分析技术的革命近红外在线检测技术的原理NIR光指可见光谱区到中红外光谱区之间的电磁波，ASTM将NIR谱区的范围定义为780～2526nm（12820～3959cm-1），其光谱信息来源于分子内部振动的倍频与合频，并且主要反映分子中C-H、N-H与O-H基团的倍频和合频振动吸收，因此，NIR光谱法常被用来测定含有这些基团的有机物含量。近红外在线检测技术的特点•可在毫秒级、秒级的响应时间内完成采样和分析，能胜任在线分析•可提供多指标成分定量信息•可对生产工艺进行在线诊断•可检测一些综合量如总氮、以及一些物理量如密度等•通过NIR（及UV/Vis）在线光谱检测结合中药信息的定性定量建模可实现在线条件下的中药质量定性、定量控制近红外在线检测技术的应用•粉末混合过程控制•冷冻与干燥过程•包衣过程•纯化过程集成化提取的应用实例集成化扩张床提取技术硬件构成I提取装置II辅助装置III扩张床吸附分离装置集成化扩张床提取用于栀子中藏红花素的提取扩张床柱体的平衡有效成分提取吸附过程固体药渣颗粒的冲洗过程有效成分的洗脱过程藏红花素的洗脱曲线集成化提取过程与传统过程的比较高速逆流色谱用于丹参水溶性成分的分离Peak1丹参素，Peak2原儿茶醛Peak1丹酚酸B，Peak2丹酚酸APeak3迷迭香酸，Peak4未知成分近红外在线检测技术的应用现代中药生产线自动控制系统智能模型近红外(NIR)在线检测HPLC等离线检测模型更新、维护NIR检测HPLC等检测模型迁移智能模型模型选择中药生产过程模拟中药生产过程实时监控、人机接口现代中药生产的NIR在线检测与智能控制系统示意图参照实验与仿真系统生产过程NIR在线检测及智能控制系统模型1模型2模型n方法１,2,3,…方法１,2,3,…方法１,2,3,…模型3…方法１,2,3,…数据库数据获取接口模型与组态软件接口10001500200025000.511.522.533.54Wavelength/nmAbs/AUGreen:Eth;Red:Water;Blue:Eluent柱层析流出液HPLC指纹图谱/NIR光谱关联建模蓝色：流出液红色：水绿色：乙醇HPLC指纹图谱关联建模1.定量模型：多指标成分定量2.定性/半定量模型:相似度,纯度(归一化峰面积),合格与否成分群1成分群2成分群3NIR光谱对丹参多酚酸盐粉针剂柱层析生产过程在线取样，利用近红外光谱仪测量其近红外透射光谱，光程2mm，取10次测量的平均值。用HPLC分析方法测定丹酚酸B镁盐的含量。100012001400160018002000220000.511.522.533.541-11-21-31-41-51-61-71-81-91-101-111-121-131-141-151-161-171-181-191-201-211-221-231-241-251-261-271-281-291-301-311-321-331-341-351-361-371-381-391-401-411-421-431-441-451-461-471-481-491-501-511-521-531-541-551-561-571-581-59WaveLength/nmAbs光谱102030405005101520样本编号/#含量/mg/mL真值预测值将波长范围优化和预处理方法优化结合进行，根据PRESS值的F分布确定最优PLS分量数，分析结果表明，在波长范围为1639.3nm-1834.9nm、预处理方法为MSC时，具有最小的建模误差，RMSECV为0.132mg/mL。丹酚酸B镁盐的近红外光谱图NIR光谱预测的丹酚酸B镁盐的浓度10001500200025000.511.522.533.54Wavelength/nmAbs/AUGreen:Eth;Red:Water;Blue:EluentNIR光谱/HPLC指纹图谱关联建模的中药生产全过程在线质量智能控制系统反应药物内在质量的药效成分含量和HPLC指纹图谱关联建模成分群1成分群2成分群3NIR在线监测光谱自控控制系统质量评价系统与决策系统（计算机）进料组成与浓度溶液配制浓度流出液组成与浓度上海绿谷柱层析过程在线质量分析及智能控制系统吉林敖东中药提取过程NIR在线质量控制不仅实现基本工艺参数（温度、压力、流量）的自动控制实现基于提取液在线质量分析的智能控制与工艺优化多通道NIR在线光谱仪通过近红外光谱在线检测，可实现：对有效成分溶出度在线监测对指纹图谱整体相似度在线监测提取终点判断各批次提取物质量稳定均一吉林敖东股份有限公司安神补脑液、血府逐於口服液在线近红外分析系统中药药粉混合均匀性近红外在线检测系统（承德颈复康药业有限公司－腰痛宁胶囊）•近红外光谱仪通过电池供电•近红外光谱仪通过无线方式传送数据•适合于初混、制粒后终混•实时监测混合均匀度结论：合适的混合时间可以保证药粉混合均匀，混合时间过长可导致结块和不均匀。为控制腰痛宁胶囊（含马钱子碱、士的宁、麻黄碱等有效、有毒成分）等制剂的有效性、安全性提供了重要保证。谢谢！