产品质量年度回顾--辉瑞制药有限公司

产品质量回顾产品质量回顾辉瑞制药有限公司辉瑞制药有限公司Slide2提纲提纲提纲相关背景介绍2010修订版GMP法规要求各国法规比较具体案例分析及应用分享Slide3相关背景介绍相关背相关背景介绍景介绍1976年FDA建议企业对药品生产进行定期总结，以对各项质量标准进行回顾和评估。1978年FDAcGMP中，正式引入质量回顾的要求(21CFR211.280(e))，并于1979年正式执行。2001年FDA将质量回顾的要求加入Q7A，要求企业对所生产的API开展回顾。2005年，欧盟GMP指南采用Q7A作为指南要求，要求企业对所生产原料开展产品质量回顾。98版中国GMP中没有关于生产企业需要开展产品年度回顾的要求，但部分省份药监部门要求企业质量授权人每年申报产品年度质量回顾的情况。2010新版中国GMP正式引入年度产品回顾的要求。Slide4国外相关法规国外相关法规国外相关法规ICH-TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUseQ72.5（国际三方人用药物注册技术要求国际协调会议）EUGMPsection1.5（欧盟GMP）CFR211.180（美国联邦法规）TGATechnicalGuidanceontheInterperationofManufacturingStandards,1.4（澳大利亚TherapeuticGoodsAdministration）PIC/SGuidetoGoodManufacturingPracticeforMedicinalProductsJanuary2009,includingAnnexes(PharmaceuticalInspectionConventionandPharmaceuticalInspectionCo-operationScheme国际药厂稽查公约组织)Slide5各国法规比较各国法规比较各国法规比较Slide6产品质量回顾产品质量回顾企业针对一系列的生产和质量相关数据的回顾分析，以评价产品生产工艺的一致性，及相关物料和产品质量标准的适用性，以对其趋势进行识别并对不良趋势进行控制，从而确保产品工艺可靠，符合质量标准的要求，并为持续改进产品质量提供依据。Slide72010GMP-第八节产品质量回顾（新增内容）-120120100GMPGMP--第八节第八节产品质量回顾产品质量回顾（新增内容）（新增内容）--11第八节产品质量回顾分析第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应当有报告。企业至少应当对下列情形进行回顾分析：（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；Slide82010GMP-第八节产品质量回顾（新引入内容）-220120100GMPGMP--第八节第八节产品质量回顾产品质量回顾（新引入内容）（新引入内容）--22（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况第二百六十七条应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。第二百六十八条药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。Slide9目的和范围目的和范围目的和范围药品生产企业通过每年定期对生产的所有药品按品种开展产品质量汇总和回顾分析，以确认其工艺和流程稳定可靠程度，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现出现的不良趋势，从而确定出对产品及工艺、控制过程进行改进的必要性和改进的方法。包括生产企业生产以及合同生产的所有医药产品。包括由本公司生产或为本公司生产的所有上市的（国内销售或出口的）原料药、药品以及医疗器械，涉及隔离和暂存、拒收的所有批次。应结合以往的质量回顾结果，确认药品生产的各种趋势，形成书面报告。质量回顾可根据产品类型进行分类，如固体制剂、液体制剂、无菌制剂等。Slide10时间要求时间要求时间要求原则上应覆盖一年的时间，但不必与日历的一年相一致。但如产品每年生产批次少于3批，则可以延期至有2-3批产品生产后再进行，除非法规部门对此有特殊要求。通常企业的产品质量回顾应该在年度生产结束后3个月内全部完成，但企业应该在日常生产结束后即完成相关数据的采集、汇总，避免在年度生产结束后才统一进行数据的采集。Slide11产品质量回顾流程产品质量回顾流程产品质量回顾流程制定年度回顾计划数据汇总趋势分析分析讨论并总结报告改进和预防性计划改进和预防措施追踪各部门负责人审批总结报告分发QAQA及各部门QAQAQA及各部门QAQA及各部门QA及各部门Slide12产品基本情况介绍和汇总产品基本情况介绍和汇总产品基本情况介绍和汇总包括产品名称，规格、包装形式，剂型，剂量，批准文号，有效期，处方，使用的物料及其批准的生产商和供应商，主要的生产设备情况的汇总，生产和质量标准。品名及剂量ABC25mgx7片活性成分CBA外观白色圆形片有效期48个月批准文号国药准字XXXXX储存条件密封室温保存批量200000盒物料代码成分生产商供应商C01淀粉A公司A公司C02蔗糖B公司E公司C03硬脂酸镁C公司E公司A01CBAD公司D公司P01ABC小盒E公司E公司P02ABC大箱E公司E公司主要生产设备主要检验设备111混合机HPLC222压片机天平333包盒机水分仪444检重秤紫外检测仪生产标准检验标准CBA混和生产工艺v2CBA混和检验标准v3CBA压片生产工艺v3CBA压片检验标准v5CBA盒包装工艺v1CBACOAv4CBA大箱包装工艺v1CBACOAv4Slide13变更情况变更情况变更情况产品所用原辅料及其生产商供应商的的所有变更生产工艺、参数、设备变更物料和包装材料变更质量标准、检验方法等变更药品注册相关变更；变更号ABC25mg片2010年变更内容2010-001根据2010新版药典要求，更新成品质量标准2010-002原在221压片机生产ABC片，自2010年5月23日起改为在222压片机上生产2010-003自2010年4月1日起，注册储存条件由阴凉处保存改为密封室温保存2010-004产品包装小盒和大箱印刷内容中储存条件变更2010-005产品大箱供应商由F公司变为E公司2010-006产品批量由100000盒变为200000盒Slide14产品所用物料情况汇总产品所用物料情况汇总产品所用物料情况汇总年度内所有生产批次（合格和不合格）所用的各批次原辅料、中间体和包装材料的信息及其质量和投诉情况，对来自新供应商或发生重要变更的物料应重点关注。供应商投诉物料名称生产商投诉内容C2010-001淀粉A公司黑色异物C2010-002小盒E公司印刷缺陷Slide15产品检验数据汇总和分析产品检验数据汇总和分析对生产过程中间关键控制点及成品的检验结果进行汇总。如水分、含量、溶出度、片重、收率等（物理、化学、微生物项目）,可以进行工序能力分析CPk，以评估产品的质量状况和工艺稳定性。对主要检验项目应进行趋势分析。对不合格和偏离正常趋势的数据点，应进行详细描述和分析。2009年ABC25mg片溶出度检验结果保持稳定，没有出现异常情况。SampleMean363228242016128425.224.824.4__X=24.753UCL=25.297LCL=24.209SampleRange36322824201612841.00.50.0_R=0.532UCL=1.369LCL=0SampleValues353025201525.624.824.025.825.525.224.924.624.324.0262524WithinOverallSpecsWithinStDev0.31404Cp0.85Cpk0.59CCpk0.85OverallStDev0.33697Pp0.79Ppk0.55Cpm*ProcessCapabilitySixpackofAssayXbarChartRChartLast25SubgroupsCapabilityHistogramNormalProbPlotAD:1.198,P:0.005CapabilityPlotSlide16稳定性考察情况稳定性考察情况稳定性考察情况对年度产品的稳定性实验结果和任何不良趋势(包括试验原因、含量趋势图、异常点分析、各检验项目趋势总结等)进行汇总，对可能影响有效期和疗效的不良趋势要进行重点分析。2009年某公司对ABC25mg产品进行了3批次稳定性考察，涉及批号及察周期分别为：批号考察周期ABC12009年3月23日至2013年3月22日ABC22009年5月12日至2013年5月11日ABC32009年8月1日至2013年7月31日本年度对ABC25mg开展的所有稳定性考察，没有发现超标和偏差等异常情况。OOS编号对应产品批号OOS简述结论Slide17超标结果汇总超标结果汇总超标结果汇总应对一年中产品检验和稳定性考察过程中发现的所有确认的超标结果进行回顾和总结，以确认没有不良趋势发生。OOSNo.LotNo.OOS简述原因结论改进行动预防措施C002混料阶段水分检验超限混合干燥时间过短重新对混料进行干燥，合格后方可使用重新对操作者按照生产工艺要求进行培训C004成品微生物检验超限包装材料污染拒收本批产品投诉供应商/寻找替代供应商Slide18偏差调查汇总偏差调查汇总偏差调查汇总对一年内产品相关的偏差调查情况进行汇总和分析，并评估所采取的整改措施和预防措施的有效性。QARNoLotNo.QAR简述原因结论改进行动预防措施002C010压片过程中个别片面发现黑点蔗糖原料中引入该黑点为蔗糖生产过程中碳化产物，对人体无害。1.投诉供应商商提高供货质量。2.目检剔除缺陷片后可以发放。物料：QARNoLotNo.QAR简述原因结论改进行动预防措施001C003压片间湿度超限夏季空气湿度过大对产品水分等检验结果没有影响增加空调除湿设备公用系统：Slide19偏差类别和趋势分析偏差类别和趋势分析偏差类别和趋势分析ABC片偏差类别分析（百分比）ABC片偏差趋势分析本年度ABC25mg片包装过程中，曾3次发生压片间湿度过高的情况，经调查都是由于夏季外界湿度过高造成操作间湿度受到影响，为避免该趋势继续发生，因此在该房间安装了空调除湿设备。该设备安装后，该房间没有再出现湿度超限的情况。Slide20改进和预防措施的有效性评估改进和预防措施的有效性评估改进和预防措施的有效性评估对该年度范围内采取的各项改进预防措施执行结果进行确认，可以分别在如偏差和OOS的回顾中对其有效性进行评估。必要时对之前完成的产品质量回顾报告中的纠正预防措施执行结果进行确认。Slide21产品退货和投诉总结产品退货和投诉总结产品退货和投诉总结对本年度所有因质量原因造成的退货、投诉、召回的情况以及对