仿制药一致性评价

药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价《国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》(国发「2012」5号)2012-01-20发布（一）全面提高国家药品标准实施国家药品标准提高行动计划。参照国际标准，优先提高基本药物及高风险药品的质量标准。提高中药(材)、民族药（材）质量标准与炮制规范。药品生产必须严格执行国家标准，达不到国家标准的，一律不得生产、销售和使用。加强国家药品标准研究，重点加强安全性指标研究。药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价(一）全面提高国家药品标准全面提高仿制药质量。对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的，不予再注册，注销药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价（一）全面提高国家药品标准提高药品标准，完成6500个药品标准提高工作。其中：化学药2500个中成药2800个生物制品200个中药材350个中药饮片650个提高139个直接接触药品的包装材料标准，制定100个常用直接接触药品的包装材料标准。提高132个药用辅料标准，制订200个药用辅料标准。药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价（二）强化药品全过程质量监管严格药品研制监管。完善药品研制规范，制修订药品研制技术指导原则和数据管理标准，促进数据国际互认。严格药品生产管理。加强药品生产监管制度建设，赵立推进生产质量管理规范认证工作，建立健全药品生产风险监管体系。严格药品流通监管。完善药品经营许可制度、药品经营质量管理规范认证体系。严格药品使用监管。完善药品使用环节的质量管理制度，加强医疗机构和零售药店药品质量管理，发挥执业药师的用药指导作用，规范医生处方行为，切实减少不合理用药药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价具有艰巨性：涉及企业多、文号数量大（基本药物：570个化学品种涉及3.3万个文号）将对整个制药业的优胜劣汰起到了积极的助推作用。国外的借鉴：美国：药的再评价1971年启动生物等效性评价，历时10多年，淘汰6000种日本：《日本药品品质再评价工程》1997年起评价了由657中API制备的5000多种产品（主要采用溶出曲线对比的方法；大幅提高了产品的质量）药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价制定仿制药质量一致性评价的年度目录制定仿制药质量一致性评价相关技术指导原则药品生产企业参照有关技术指导原则开展研究，评价其生产的药品与被仿制药的一致性经评价研究，认为其仿制药与被仿制药一致的，提交相关资料，经省药监局审核后，报国家药监局审评药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价对需通过变更生产工艺、变更原辅料来源等措施方能达到一致性要求的，应先按照《药品注册管理办法》的要求申报补充申请并获批准后，再提交一致性评价资料对不能按时完成一致性评价的，不予再注册，注销药品批准文号药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价安全性有效性质量可控性药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价对药品安全性、有效性和质量可控性进行全面综合分析、研究原辅料和包材的来源及供应商的评估、审计原辅料和包材的质量控制包括质量标准的制定依据制剂成品的质量控制包括质量标准的制定依据对原辅料及制剂放行所用到的检测方法的可行性及可靠性评估杂质概况分析评估和限度的设置依据以及与原研药杂质谱对比研究溶出度曲线与原研药对比研究评估或生物等效性研究药物的稳定性研究包括其质量标准及其检测方法的可行性评估药品生产规范化系统包括检测实验室的GMP执行状况生产工艺的稳定性及产品批间的一致性评估等药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价-上市药品再评价《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《化学药物杂质研究的技术指导原则》《化学药物原料药制备研究的技术指导原则》《化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则》《化学药物制剂研究接班技术指导原则》年《口服固体制剂溶出度实验技术指导原则》《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》《化学药物稳定性研究技术指导原则》《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立——有关物质可接受标准用最大日剂量(MDD)计算ICH所规定的杂质限度限度报告阈值ReportingThreshold(RT)超出此限度的杂质均应定量报告鉴别阈值IdentificationThreshold(IT)超出此限度的杂质均应进行定性鉴别，确定其化学结构质控阈值QualificationThreshold(QT)质量标准中一般允许的杂质限度，超出此限度的杂质均应进行安全毒性评估药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立——有关物质可接受标准ICHQ3A(R):原料药最大日剂量MDD报告阈值RT鉴定阈值IT质控阈值QT≤2g0.05%0.10%1.0mg/day0.15%1.0mg/day＞2g0.03%0.05%0.05%药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立——有关物质可接受标准ICHQ3A(R):原料药Example:MDD=0.5gRT=0.05%IT=0.1%or1.0mg？QT=0.15%or1.0mg？原始结果(%)报告结果(%)每日服用量(mg)ITQT0.044Notreported0.2None/yesNone/yes0.09630.100.5None/yesNone/yes0.120.120.6None/yesNone/yes0.16490.160.8None/yesNone/yes药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立——有关物质可接受标准ICHQ3B(R):制剂产品MDDThreshold报告阈值(RT)≤1g＞1g0.1%0.05%鉴定阈值(IT)＜1mg1-10mg10mg-2g＞2g1.0%or5ug0.5%or20ug0.2%or2mg0.10%质控阈值(QT)＜10mg10-100mg100mg-2g＞2g1.0%or50ug0.5%or200ug0.2%or3mg0.15%药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立——有关物质可接受标准ICHQ3B(R):制剂产品Example:MDD=1.9gRT=0.05%IT=0.2%or2mg？QT=0.2%or3mg？原始结果(%)报告结果(%)每日服用量(mg)ITQT0.044Notreported0.84=1None/yesNone/yes0.0790.081.52=2None/yesNone/yes0.1830.183.42=3None/yesNone/yes0.1920.193.61=4None/yesNone/yes药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立——有关物质有机杂质/有关物质/降解产物有机杂质分类杂质编号杂质限度设定依据特定已知杂质Impurity-A基于ICH质控阈值Impurity-BImpurity-C特定未知杂质Impurity-Ⅰ作合理的科学论述未知杂质单个未知杂质基于ICH鉴别阈值药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立——有关物质有机杂质/有关物质/降解产物对杂质高于ICH质控阈值，可基于下列理由作适当的限度调整药典专论或科学文献（注：未知杂质不包括在内）主要代谢产物与原研药对比药理/毒理研究药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立——有关物质有机杂质/有关物质/降解产物NameLotP034RLD(MK)Limits依据Impurity-A0.80%1.5%NMT1.5%代谢参物Impurity-E0.40%1.0%NMT1.0%代谢参物未知杂质≤0.07%≤0.05%NMT0.2%ICHQ3(B)总杂1.5%3.7%NMT2.5%低于RLD1.RLD(MK)=64mg/day,IT=0.2%药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立——有关物质有机杂质/有关物质/降解产物（DrugMDD=80mg/dayNameICHQ3(A)USPLimit(%)限度(%)依据USPRC-A？0.15？USPRC-B？---？USPRC-C？0.15？USPRC-D？0.15？USPRC-E？---？USPRC-G？0.15？USPRC-H？0.15？最大单杂？0.1？总杂---0.75？药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立——有关物质有机杂质/有关物质/降解产物（DrugMDD=80mg/dayNameICHQ3(A)USPLimit(%)ProposedLimitsJustificationUSPRC-A0.150.150.15USP/ICHUSPRC-B0.15---0.15ICHUSPRC-C0.150.150.15USP/ICHUSPRC-D0.150.150.15USP/ICHUSPRC-E0.15---0.15ICHUSPRC-G0.150.150.15USP/ICHUSPRC-H0.150.150.15USP/ICH最大单杂0.100.10.10ICH总杂---0.750.75USP药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立——有关物质有机杂质/有关物质/降解产物（DrugMDD=80mg/dayNameICHQ3(B)USPLimit(%)限度(%)依据USPRC-A？0.2？USPRC-B？0.25？USPRC-C？0.25？USPRC-E？0.1？最大单杂？0.2？总杂？0.8？药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立——有关物质有机杂质/有关物质/降解产物（DrugMDD=80mg/dayNameICHQ3(B)USPLimit(%)限度(%)依据USPRC-A0.250.20.2USPUSPRC-B0.250.250.25USP/ICHUSPRC-C0.250.250.25USP/ICHUSPRC-E0.250.10.1USP最大单杂0.20.20.2USP/ICH总杂--0.80.8USP药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价一、产品质量标准的建立——有关物质有机杂质/有关物质/降解产物（DrugMDD=80mg/dayNameOrignAPI(Lot)RLD(atexpiry)ProposedlimitjustificationImpurityADegradant(hydrolysis)0.20%1.5%NMT0.5%MetaboliteImpurityBProcessimpurity0.10%0.01%NMT0.15%ICHQ3AImpurityCProcessimpurity0.11%0.02%NMT0.15%ICHQ3AImpurityDDegradant(oxidation)0.30%1.0%NMT1.0%RLDImpurityE(RRT=2.25)Processimpurity0.30%0.50%NMT0.50%RLDLargestunknowimpurity0.07%0.05%NMT0.10%ICHQ3ATotalimpurity1.4%3.7%N