仿制药一致性评价研讨会-李俊德

CQAPCQAP2016年1月23-24日CQAP仿制药一致性评价机遇与挑战研讨会演讲人：李俊德仿制药一致性评价处方工艺变更的技术与法规要求CQAP以下内容仅代表本人个人观点和体会，本人享有此讲义的知识产权，与中国医药质量管理协会仿制药分会的立场无关，也不代表目前我所服务机构/企业的任何观点。2CQAP参比药品的选择与获得药学研究评价系统BE研究评价通过后风险管理•遴选原则•无参比药品的产品怎么办•参比药品购买渠道•体内BE、体外溶出度科学判断标准•评价方法•评价标准•评价时限•药学研究关键点•工艺变更技术与法规要求•处方工艺流程及风险管控•BE研究原则•高质量BE申报资料•BE研究资源申报问题•申报的合理路径•评价过程中法规障碍•评估人员资质CQAP对已经批准上市的仿制药，凡没有按照与原研药质量和疗效一致的原则审批的，均需按照上述原则开展一致性评价。对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。对于基药的此类品种，是生死大限对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。征求意见到2015年12月31号1CQAP一致性评价流程确定参比制剂质量一致性评价药学一致进行BEBE备案&BE试验BE豁免资料整理&申报药学不一致变更研究CQAPCQAP一致性评价引发的变更原料药改变来源生产设备原理不一致调整使用新辅料生产场地更改增加检测项目改变辅料型号级别变换辅料种类数量工艺调整更换包装材料杂质谱发生变化溶出度方法限度改变晶型变化原料粒径改变工艺过程变化2CQAP变更研究的现行法规问题分析变更研究技术审评的基本策略处方工艺变更研究的基本思路口服固体制剂处方工艺变更的技术要求目录3CQAP《药品管理法》《药品管理法实施细则》《药品注册管理办法》《GMP》2010《XXX技术指导原则》CDE电子刊物等部门规章的通知（如：关于化学药IND申请药学研究数据提交事宜的通知）变更相关的法律法规、技术要求4CQAP药品管理法第九条：药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《GMP》组织生产。第十条：除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。变更研究的现行法规问题分析5CQAP注册管理办法第十二条：补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。第八十四条第2款：申请进口的药品，其生产应当符合所在国家或者地区药品生产质量管理规范及中国《GMP》的要求。第一百一十条：变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。第一百一十二条：进口药品的补充申请，申请人应当向国家食品药品监督管理局报送有关资料和说明，提交生产国家或者地区药品管理机构批准变更的文件。变更研究的现行法规问题分析6CQAP技术指导原则2008：已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）2006：生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则变更研究的现行法规问题分析7CQAPGMP2010第一百四十二条：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第一百五十二条：文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。变更研究的现行法规问题分析8CQAP《药品注册管理办法》第八章补充申请的申报与审批第一百一十条变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。变更研究的现行法规问题分析附件4（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。2.使用药品商品名称。3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。5.变更药品规格。6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。7.改变影响药品质量的生产工艺。8.修改药品注册标准。9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。11.申请药品组合包装。12.新药的技术转让。13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。15.改变进口药品的产地。16.改变进口药品的国外包装厂。17.进口药品在中国国内分包装。18.其他。按事项划分9CQAP《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》（一）变更原料药生产工艺变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更药品制剂的生产工艺变更药品规格和包装规格变更药品注册标准变更药品有效期和／或贮藏条件变更药品的包装材料和容器改变进口药品制剂的产地变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地变更国内生产药品制剂的原料药产地变更研究的现行法规问题分析按事项划分与注册办法一致10CQAP技术指导原则对于变更的分类变更研究的现行法规问题分析变更类别对产品安全性、有效性和质量可控性的影响备注I类不产生影响---------II类不产生影响相应的药学研究工作证明变更前后产品质量一致III类不产生负面影响系列的研究工作证明按风险等级划分11CQAP关联变更类别评估这些变更可能归属于各项变更中的不同类型研究工作按照各项变更的基本思路分别进行研究变更研究的现行法规问题分析关联的各类变更属于不同类别应按最严格的变更类别进行研究影响程度可能不同12CQAP法规执行中存在的问题划分标准不一致申报要求是以变更类别按事项划分，指导原则依据风险等级区分法规上没明确变更应当和谁比较？变化是与注册申报资料比较，还是与生产实际比较？创新药研发阶段的变更申报路径？变更研究的现行法规问题分析在现行法规体系下如何变更，技术内容做到什么程度？13CQAP变更研究的现行法规问题分析变更研究技术审评的基本策略处方工艺变更研究的基本思路口服固体制剂处方工艺变更的技术要求目录14CQAP变更研究技术审评的基本策略立题合理性变更风险研究验证综合评价固化的审评理念与逻辑•安全性•有效性•剂型合理性•规格合理性•变更风险分析的全面性•验证项目设计的全面性•相关技术指导原则的符合性•质量对比项目的依据性（方法、参比、规模）•申报资料对变更事项的支持性15CQAP变更评价的核心上市后变更变更后样品质量不得劣于变更前样品质量研发过程中的变更变更前后的可衔接性对临床试验用药的安全性的影响变更研究技术审评的基本策略16CQAP近年补充申请不批准的主要原因分析立题不合理性变更事项不合理研究设计不合理没有风险分析验证不充分验证结果未分析验证研究不符合有关技术要求研究结果不符合变更目的变更研究技术审评的基本策略17CQAP变更研究的现行法规问题分析变更研究技术审评的基本策略处方工艺变更研究的基本思路口服固体制剂处方工艺变更的技术要求目录18CQAP处方工艺变更发生的主要原因新的认识产品数据的积累原料、辅料的变更标准提高相关法规要求发生变化其他处方工艺变更研究的基本思路19CQAP核心是评估变更对药品关键质量属性（CQA）的影响处方工艺变更研究的基本思路关注新的技术要求和审评理念20CQAP变更研究的现行法规问题分析变更研究技术审评的基本策略处方工艺变更研究的基本思路口服固体制剂处方工艺变更的技术要求目录21CQAP一、品种概述二、立题合理性三、变更内容及变更理由四、变更研究1.变更的合理性评价和风险分析2.处方变更分析3.工艺变更4.质量研究5.稳定性对比研究口服固体制剂处方工艺变更的技术要求22CQAP一、品种概述同品种上市背景信息国内外上市情况、国家标准、国内外药典收载情况申报品种获准上市的信息批准文号、批准时间、执行标准、有效期、再注册简述变更事项口服固体制剂处方工艺变更的技术要求23CQAP简述变更事项应当“简述”一下例：1.3增加事项本次申报属于首次申报，拟增加一种包装方式，采用条形复合膜（SP）包装。问题：材质种类？设备变化？临床优势？应用情况？合理性？口服固体制剂处方工艺变更的技术要求24CQAP二、立题合理性问题：制剂类型多，处方组分、工艺步骤多，变更复杂早期批准品种上市前研究不足关注三大变更依据：原料药特性制剂的特性变更对药品的影响根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，简述立题合理性。------据此设计变更研究口服固体制剂处方工艺变更的技术要求25CQAP三、变更内容及变更理由处方变更：辅料来源、型号、级别辅料用量辅料种类工艺变更：制剂生产过程生产设备（不同原理）制剂的形状、尺寸（普通片I；缓释片II）增加控制方法、严格限度关联变更：质量标准的变更口服固体制剂处方工艺变更的技术要求26CQAP四、变更研究1.变更的合理性评价和风险分析例：辅料变更的风险分析——为了改善口感新增了两种辅料风险分析：填充剂填充量的变化？新辅料与主药的相容性？物料的流动性、可压性？对降解杂质、含量等关键质量属性产生的潜在影响？思考：原研品处方中有这两种辅料吗？分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性！口服固体制剂处方工艺变更的技术要求27CQAP四、变更研究2.处方变更分析原料药的主要理化性质溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、pH敏感度）晶型、粒度、溶解化物或水合物、BCS分类重点关注与药物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效相关的理化性质辅料的来源、级别、质量标准新增辅料使用的合理性（安全性评估、相容性考察）原处方中非常规辅料使用的合理性分析（安全应用限度及依据）口服固体制剂处方工艺变更的技术要求28CQAP四、变更研究2.处方变更分析处方筛选研究应提供处方筛选研究资料（注意提供数据）关注点：1）原研产品制剂说明书2）不同规格处方工艺的异同（BE设计基础）3）重要质控指标4）筛选研究的内在逻辑和合理性口服固体制剂处方工艺变更的技术要求29CQAP四、变更研究3.工艺变更生产工艺要列示完整工艺筛选研究应提供相应的工艺研究资料关注点：1）处方变更引起的工艺调整&工艺调整引起的处方变更2）局部（整体）工艺改变3）关键工艺步骤和参数（验证重点）---产业化可行性和过程控制4）质量研究项目的针对性（如：晶型）5）既往生产经验口服固体制剂处方工艺变更的技术要求31CQAP四、变更研究3.工艺变更生产工艺验证需要验证项目：降解杂质、溶出度、含量方法学验证辅料与主药相容性试验辅料用量的筛选混合、颗粒干燥、压片等工艺单元研究工艺验证质量对比研究稳定性试验------参照相关指导原则开展研究验证工作口服固体制剂处方工艺变更的技术要求33CQAP四、变更研究3.工艺变更生产工艺验证基本要素齐全（验证计划---验证方案---验证报告）批号，批量，生产设备，工艺条件和关键工艺步骤，关键工艺参数及工艺参数可接受的范围，中间体控制，抽样方法及计划，检测方法等关注点：1）项目设置合理2）评价方法合理3）评价指标合理4）批量与设备匹配口服固体制剂处方工艺变更的技术要求34CQAP四、变更研究4.质量研究质量标准关注有无关联变更项目方法学研究和验证方法的可行性评估指标的合理性例：流动性差变更的