仿制药研发申报、标准提高与质量一致性评价研讨会(上海

目录第一部分:姜雄平老师讲课提纲与PPT课件仿制药质量一致性评价…………………………………………………………………………1第二部分:刘欢老师讲课提纲与PPT课件药物溶出度检测新技术新方法应用交流………………………………………………………19光纤药物溶出度实时测定技术及应用…………………………………………………………25第三部分：章新老师讲课提纲与PPT课件仿制药的开发和申报（FDA）…………………………………………………………………36药物的表征与开发………………………………………………………………………………50仿制药的分析方法开发…………………………………………………………………………76第四部分：余立老师讲课提纲与PPT课件仿制药研发常见问题与改进建议-质量研究部分………………………………………………87第五部分：吴纯启老师讲课提纲与PPT课件仿制药药理毒理要求与一致性评价……………………………………………………………106一种促进骨痂生长的骨伤接骨药物组合物专利技术简介………………………………….143第六部分：徐纯老师讲课提纲与PPT课件生物等效与仿制药质量一致性评价仿制药生物等效实验药政法规及操作…………………147仿制药生物等效性：质量和成功生物样本分析的角度………………………………………163仿制药与参比药的质量一致性…………………………………………………………………167自我介绍姜雄平：总后卫生部药品仪器检验所副所长专业技术大校，主任药师，硕士第八、九、十届国家药典委员会委员中国仪器仪表学会分析仪器分会常务理事中国仪器仪表学会分析仪器分会样品制备专业委员会委员国家药品标准物质委员会委员中国合格评定国家认可委员会实验室技术委员会药品专业委员会委员《解放军药学学报》副主编《中国药学杂志》编委《药物分析》编委《中国药事》编委2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所——总后卫生部药品仪器检验所姜雄平主要内容一、背景二、生物药剂学分类三、FDA的要求四、溶出度方法的建立五、溶出曲线测定六、溶出曲线一致性评价七、企业怎么做？2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所一、背景1.仿制药——是指与原研药在安全性、有效性、剂量、质量、作用与适应症相同的一种仿制品仿标准？仿处方工艺？2.日本药品品质再评价工程体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致pH1.0盐酸溶液pH4.0醋酸盐或磷酸盐缓冲液pH6.8磷酸盐缓冲液水2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所法莫替丁片1一、背景3.国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知——国发〔2012〕5号《国家药品安全“十二五”规划》——我国首个由国务院发布的药品五年规划“全面提高仿制药质量。对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。”2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所一、背景4.国家行动‹“仿制药质量一致性评价”2012年正式启动李克强副总理领导，卫生部、药监督局负责‹办公室：设在中国食品药品检定研究院‹实施主体：省级药品检验机构‹今年任务：每所约6个品种，品种待定‹内容：口服固体制剂‹计划、方案、指导原则：尚未出台‹可能的步骤：①体外溶出实验——药品检验机构②生物等效性——生产企业2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所一、背景5.质量一致性评价涵义——狭义：符合相同的质量标准涵义——广义：相同的活性成分、适应症、剂型、规格、给药途径；符合相同的质量标准；生物等效注射剂——安全性：有关物质、热原、细菌内毒素、无菌、异常毒等口服固体制剂——安全性：有关物质——有效性：生物等效性受试制剂与参比制剂溶出或释放曲线一致时，生物等效的可能性大大增加——关键2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所二、生物药剂学分类1.概念z药物固有溶出速率——具有恒定表面积固体药物在介质中的溶出速率，单位时间min、单位面积cm2溶解药物的量mg大于1mg/cm2·min，溶出可能不是限速步骤z高溶解度——单个制剂在250mL，pH值1.0～8.0介质中溶解z高渗透性——绝对生物利用度≥90%2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所上海富科思2二、生物药剂学分类2.生物药剂学（BCS）分类（美国FDA）z第I类：高溶解度一高渗透性溶出速率直接决定吸收速率药物吸收的限速步骤为胃排空时间制剂均一性影响临床安全性与有效性溶出受介质、溶出条件的影响较小服药个体间的差异较小溶出与体内相关的可能性不大2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所美国密西根大学药学院GordonAmidon教授二、生物药剂学分类2.生物药剂学（BCS）分类（美国FDA）第II类：低溶解度一高渗透性溶出速率直接决定吸收的速率，溶出度可能是药物吸收的限速步骤影响溶出的因素多如：介质种类，pH，离子强度等考察多介质条件下的溶出曲线，与原研产品比较有机酸药物，重点考察pHpKa介质中的溶出有机碱药物，重点考察pHpKa介质中的溶出建议测定两个时间点，第2点溶出应达到85%溶出与体内相关的可能较大2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所二、生物药剂学分类2.生物药剂学（BCS）分类（FDA）第III类：高溶解度一低渗透性透过生物膜的速率为药物吸收的限速过程溶出速率的变化不一定会导致药物吸收速率的明显变化为保证药物吸收速率，溶出速率不应太慢，否则影响吸收速率，或错过吸收窗，导致生物利用度下降溶出与体内相关的可能性不大2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所二、生物药剂学分类2.生物药剂学（BCS）分类（FDA）第IV类：低溶解度一低渗透性影响溶出与吸收速率的因素较多确定限速过程溶出——限速过程：同第II类渗透——限速过程：同第III类BCSI类和III类药物‹0.1mol/L盐酸，15min溶出85%以上，即可保证药物的生物利用度不受溶出的限制2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所3三、FDA的要求美国FDA对仿制药的要求仿制药条件：有相同的活性成分，其中非活性成分可不同相同的适应症、剂型、规格、给药途径生物等效质量符合相同的要求生产的GMP要求同样严格2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所三、FDA的要求FDAGuidanceforIndustry：DissolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageForms‹固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于：药物释放，胃肠道的生物膜通透性‹溶出度意义：（1）评价制剂批间质量的一致性（2）指导新制剂的开发（3）产品发生某些变更后，如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大后，确保药品质量和疗效的一致性2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所四、溶出度方法的建立1.步骤1.1确定测定溶出度的目的——关键仿制：与被仿药物一致创制：测定固有溶出速率确定生物药剂学分类，明确影响生物利用度的限速步骤限速步骤——溶出，溶出速率重要，明确期望的溶出速率限速步骤——渗透，溶出速率不是影响生物利用度的因素，溶出度用于控制产品质量的均一性2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所四、溶出度方法的建立1.步骤1.1确定测定溶出度的目的——关键创制：急救药：数分钟内迅速溶出，如：硝酸甘油片抗生素：根据抗生素后效应（PAE），采用脉冲给药，快速溶出，使血药浓度迅速达MIC或MBC，减少不良反应，减少微生物变异；如：β－内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮类抗生素一般不推荐缓释剂型普通降血压、降糖制剂：先快速，后中低速治疗慢性病的药物：慢速、恒速缓释剂型：体内药代动力试验是确定释放度测定方法的主要依据2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所4四、溶出度方法的建立1.步骤1.2确定溶出条件仿制：与被仿药物标准一致创制：研究选择方法溶出条件、介质、含量测定方法……1.3结果分析仿制：溶出曲线比较创制：确定取样点数、取样时间与溶出限度，进行体内外相关研究2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所测定目的有参比制剂？比较溶出曲线测定固有溶出速率、渗透性，设计预期的溶出曲线确定方法与条件参考参比制剂确定取样点数、时间与溶出限度体内外相关性YN四、溶出度方法的建立2.确定装置与转速2.1桨法—推荐使用推荐50转/分，50～75转/分2.2篮法推荐100转/分，50～100转/分2.3小杯法—适用于小剂量片剂、胶囊UV测定（HPLC？）推荐35转/分，35～50转/分注意不推荐自创方法过高或过低转速，必须有充分的理由和并进行验证一般认为流体力学效应：蓝法100转/分≌桨法50转/分≌小杯法35转/分2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所四、溶出度方法的建立3.确定溶出介质3.1原则：所选介质应能灵敏地反映制剂生产工艺的变化，不推荐严格模拟体内胃肠道环境3.2介质种类水——昀常用，良好脱气水的pH值为5.0～7.0适用于溶解度对pH值不敏感的药物水的表面张力大，对某些药物可能不适用盐酸溶液——模拟酸性胃液的介质适用于酸中稳定的药物浓度一般为0.1～0.01mol/L，pH值一般为1.0～2.2配制方法：按下表取规定量的盐酸用水稀释至1000mlpH11.21.31.41.51.61.71.81.922.12.2盐酸(ml)97.656.054.793.732.922.341.841.461.170.920.72012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所四、溶出度方法的建立3.确定溶出介质3.2介质种类醋酸盐缓冲液——模拟中等酸性胃液的介质浓度一般为0.05mol/L，pH值一般为3.4～6.0醋酸易挥发，导致pH值变化，溶出速率变化、测定时间长的药物不宜采用醋酸盐缓冲液作介质配制方法：按下表取醋酸钠加适量水溶解，加入2mol/L醋酸溶液，用水稀释至1000mlpH3.43.84.55.55.86.0醋酸钠（g）0.340.672.995.986.236.82mol/L醋酸（ml）23.822.61432.11.22012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所5四、溶出度方法的建立3.确定溶出介质3.2介质种类磷酸盐缓冲液(PBS)——模拟中等酸性至弱碱性胃液或肠液的介质浓度一般为0.05mol/L，pH值一般为4.5～7.6配制方法：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，按下表加入0.2mol/L氢氧化钠溶液，用水稀释至1000mlpH4.55.55.866.26.40.2mol/L氢氧化钠（ml）09182840.558pH6.66.877.27.47.60.2mol/L氢氧化钠（ml）82112145.5173.5195.52122012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所四、溶出度方法的建立3.确定溶出介质3.3介质的pH值原则：根据体内吸收部位的pH值环境药物溶解度对pH值的敏感性药物的稳定性来选择合适的介质pH人体pH胃：1.2～7.6十二指肠：3.1～6.8小肠：5.2～6.0胃内溶出的药物，选择低pH值，如盐酸溶液肠道溶出的药物，一般选择较高pH值，如pH值6.8的PBS2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所四、溶出度方法的建立3.确定溶出介质3.3介质的pH值溶解度对pH值不敏感的药物，一般首选水溶解度对pH值敏感的药物注意考察pH=pka±1的介质适合胃内溶出的药物,应考虑不同人群胃酸分泌量的差异，确保各类人群用药有效，一般应选择溶解度较小的pH值介质对于弱酸性药物，一般选择酸性介质对于弱碱性药物，一般选择近中性或弱碱性介质考虑药物的稳定性，选择药物较稳定的pH值介质2012年8月6日总后卫生部药品仪器检验所四、溶出度方法的建立3.确定溶出介质3.3介质的pH值介质的pH值一般为1.2～6.8，不超过8.0如需使用更高pH值的介质，则应有合理性并进行验证肠溶