从抗菌药物的合理与优化应用到经验性抗菌治疗-XXXX

从抗菌药物的合理与优化应用到成功的经验性治疗华中科技大学同济医学院附属同济医院宋建新从抗菌药物合理与优化应用到经验性治疗的最佳“阵型”—331-321抗菌药物的合理与优化治疗：(331)1.合理应用抗菌药物的三个基本依据2.抗感染治疗的三个常用方案3.合理应用抗菌药物的一个最佳目标–优化治疗成功的经验性治疗：(321)1.经验性抗菌治疗的三个步骤2.经验性抗菌治疗的两个金方法3.经验性抗菌治疗的一个终极目标–目标治疗合理选择抗菌药物需参照的三个依据•相应学科制定的指南•指南是根据大量的循证医学研究结果提出的治疗建议•参照细菌流行病学特点•不同地区、城市及医院，甚至科室间的流行病学特点及耐药情况存在差异，应参照当地流行病学特点选择抗菌药物•选择合理的治疗方案•药物的抗菌谱，抗菌活性，药代动力学，适应症及安全性等特点相应学科制定的指南选择抗菌药物需参照的依据之一•遵循指南推荐用药原则•国外相应学科的指南•国内相应学科的指南遵循指南推荐用药原则•各学科专家在大量的循证医学基础上，结合疾病特点制订出的治疗建议，旨在帮助临床医生制定更为合理的治疗策略及治疗方案•根据致病菌流行病学及大型耐药监测网数据定期更新，保持指南推荐药物的合理性及有效性国外最新指南推荐意见常用指南介绍患者情况推荐意见IDSA/ATS2007CAP门诊患者*单用氟喹诺酮或ß-内酰胺类+大环内酯住院非ICU患者氟喹诺酮或ß-内酰胺类+大环内酯ICU住院患者ß-内酰胺类+氟喹喏酮或+氨基苷类+阿齐霉素如合并铜绿假单胞菌感染联合抗绿脓活性的喹喏酮IDSA/ATS2005HAP早发HAP莫西沙星，环丙沙星，左氧氟沙星或头孢菌素，亚胺培南，氨苄西林/舒巴坦合并铜绿假单胞菌感染迟发HAP联合抗绿脓活性的喹喏酮(环丙沙星)Gold2007AECOPD急性加重患者ß-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类、第二、三代头孢菌素类、社区获得的复杂腹腔感染治疗指南（cIAI）（2010版）方案轻中度感染重度感染单药β-内酰胺/及酶抑制剂哌拉西林/他唑巴坦复合制剂替卡西林/克拉维酸喹诺酮类莫西沙星四环素类替加环素碳青霉烯类厄他培南依米配能/西斯他汀美罗培南，多利培南头霉素类头孢西丁联合方案头孢菌素为基础头孢唑啉/头孢呋辛+甲硝唑头孢他定/头孢吡肟+甲硝唑喹诺酮类为基础环丙或左氧+甲硝唑环丙+甲硝唑单环酰胺类为基础安曲南+甲硝唑针对各种病原体抗感染治疗方案病原体优选替代肺炎链球菌青霉素敏感青霉素，阿莫西林大环内酯类，头孢菌素（口服或肠胃外）克林霉素，氟喹诺酮类青霉素耐药基于药敏结果选择万古霉素，利奈唑胺头孢四代，氟喹诺酮流感嗜血杆菌不产酶阿莫西林氟喹诺酮，强力霉素，阿奇霉素产酶二三代头孢菌素氟喹诺酮，强力霉素，阿奇霉素肺炎支原体大环内酯类，氟喹诺酮类肺炎衣原体四环素军团菌属氟喹诺酮，阿奇霉素强力霉素肠杆菌科三代头孢，碳青霉烯类β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂氟喹诺酮类针对阳性球菌感染指南推荐意见•万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺仍然保持很高的敏感性。•MRSA、MRCNS等对复方新诺明、磷霉素和利福平也保持敏感。•粪肠球菌和屎肠球菌还对呋喃妥因、磷霉素和氯霉素保持敏感。•VRE：耐万古霉素的肠球菌，可考虑替考拉宁、利奈唑胺或氨苄西林/舒巴坦联合氨基苷类；呋喃妥因和磷霉素单用治疗VRE所致泌尿系感染。抗铜绿假单胞菌感染指南推荐基本意见抗生素联合治疗抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）或抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林-他唑巴坦）加•抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）或•氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素）1.以酶抑制剂、碳青霉烯类、多粘菌素、替加环素、四环素和氨基糖苷类为基础单药治疗。2.MDRAB:头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等。3.EDRAB：①以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合，联合以下一种：米诺环素（或多西环素）、多黏菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等②以多黏菌素E为基础的联合，联合以下一种：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素③以替加环素为基础的联合，联合以下一种：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。三药联合方案有：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）＋多西环素＋碳青霉烯类抗生素或亚胺培南＋利福平＋多黏菌素或妥布霉素等。MDRAB的治疗方案参照细菌流行病学特点选择抗菌药物需参照的依据之二•关注流行病学变迁趋势•治疗方案应参照流行病学及药敏数据关注流行病学变迁趋势•我国地域宽广，各地致病菌流行病学数据并不相同，同时细菌对抗菌药物的耐药性也不尽相同•选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料，选择耐药性低的抗菌药物2009年CHINET43670株细菌分布情况020406080100住院门诊87.5%12.5％020406080100阴性菌阳性菌71.0％29.0％020406080100肠杆菌科非发酵其他53.8％39.9％6.4％020406080100金葡肠球菌CNS肺链溶链草绿链1.2％5.4％20.5％29.8％32.5％7.9％2008-CHINET资料18.311.411.2119.48.663.93.82.302468101214161820大肠克雷伯菌属铜绿不动杆菌属金葡肠球菌属凝固（-）葡肠杆菌属嗜麦芽肺链细菌检出率%2009年CHINET43670株临床分离株中前十位细菌2008-CHINET资料院内肠杆菌产ESBL情况严重10251230051015202530351994年2000年大肠埃希菌肺炎克雷伯菌产ESBL酶菌株％陈民钧等，中华医学杂志2003；83(5):375-38117Results1:IncreaseofESBL_E.Coli/K.PneunoniaeinChina(IAI)from2002to2009Yangetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents36(2010)507–512细菌总株数检出菌株数检出率范围平均检出率大肠埃希菌7992451533.3-78.556.5肺克和产酸4933204121.7-70.841.4奇异变形杆菌6931110.0-33.316.02009年CHINET产ESBLs菌株检出率ESBLscontributemosttoMDRpathogensESBLs=多种抗生素耐药•对头孢菌素广泛耐药，包括头孢一至三代，尤其是头孢三代•对氨基糖苷类耐药，呈多重耐药性。包括庆大霉素和妥布霉素等。**(ESBL质粒上常携带其它耐药基因)•同时对磺胺耐药大肠埃希菌的耐药率（%）(CHINET2009)0.20.30.556.57.410.126.431.256.161.87185.89897.80102030405060708090100IMPMERERTTZPFEPCSLAMKCEZCAZSXTGENCIPCTXCXMPIP抗菌药物耐药率（％）ESBLs(+)4515株产ESBL株对β内酰胺类和其他测试药的耐药率很高尤其对磺胺、庆大、环丙、头孢噻肟、头孢呋辛、哌拉西林的耐药率极高（＞60%）对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方及阿米卡星的耐药率低克雷伯菌属的耐药率（%）(CHINET2009)2.12.53.717.622.823.938.742.34959.971.281.595.597.30102030405060708090100IPMMERERTCSLPTZAMKFEPCIPCAZGENSXTCTXCXMPIP抗菌药物耐药率（％）ESBLs(+)2041株产ESBL株对β内酰胺类、FQ、氨基糖苷类、磺胺类的耐药率比非产ESBL株高，对碳青霉烯类耐药率较2008年高14.818.219.720.323.924.125.226.929.129.930.530.941.10102030405060708090100阿米卡星头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟头孢他啶环丙沙星哌拉西林/他唑巴坦美罗培南庆大霉素头孢哌酮氨曲南亚胺培南哌拉西林替卡西林/克拉维酸抗菌药物耐药率（％）2009年14家医院4912株铜绿假单胞菌耐药率（%）院内常见致病菌对头孢菌素类抗菌药物的耐药率62.325.345.55056.340.928.819.363.129.950.354.2020406080大肠埃希菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌耐药率(%)头孢曲松头孢呋辛头孢唑啉头孢吡肟头孢他啶大量抗菌药物的使用导致耐药菌株不断产生中国WHO美国英国2007年（82％~98.7％）4大洲15国家47所医院调查（30%）20%22%住院病人抗菌药物使用率（中国/世界）不适当的联合应用和疗程过长全国调查301医院调查联合治疗比率2联33.6％（0～72.89％）≥3联4.92％（0～26.03％）围手术期用药疗程过长占43.58％术前（1d）占22.04％术后（8d）占29.82％(医院感染管理学2000)青壮年/无基础疾病/社区感染（N＝170）老年/基础疾病/医院感染（N＝142）疗程≤3d10.4％20.8％3~7d64.8％47.9％7d24.8％31.3％原因无效8.8％26.4％效差20.0％22.6％副作用0.8％0巩固治疗39.2％23.4％不详32.2％27.6％缺少依据，频繁更换抗菌素上海医学1991;14:220头孢菌素是我国处方量最大的抗菌药物0.05.010.015.020.025.0MAT~03/2002MAT~03/2003MAT~03/2004MAT~03/2005MAT~03/2006MAT~03/2007Source:IMSCHPAAUDIT(1Q07)头孢菌素针剂氟喹喏酮针剂广谱青霉素类大环内酯类及相似产物左氧氟沙星在氟喹喏酮类药物中使用量最大Source:IMSCHPAAUDIT(1Q07)111.1135.9105.489.42231188.40200400600800100012001400普利沙星依诺沙星环丙沙星洛美沙星莫西沙星左氧氟沙星人民币(百万)左氧氟沙星的总体使用量达1188.4百万人民币，占所有氟喹喏酮的第一位抗菌药物与耐药菌株的关系抗菌药物可能导致的耐药菌株青霉素类近年来细菌对青霉素类抗菌药物耐药性日趋严重对青霉素敏感性降低的肺炎链球菌在全球范围内流行头孢菌素类产超广谱酶(ESBL)对第三/四代头孢菌素耐药碳青酶烯类碳青霉烯类可能导致铜绿假单胞菌耐药，近年来出现的嗜麦芽窄食单胞菌往往是应用碳青霉烯类的结果，该菌对碳青霉烯类高度耐药大环内酯类肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率超过75％氟喹喏酮类大肠埃希菌对氟喹喏酮耐药率高农、牧、渔业等领域广泛大量使用该类药物与人体耐药率升高有关抗菌药物的特点选择抗菌药物需参照的依据之三•抗菌谱•抗菌活性•药代动力学特点•适应症•安全性不同类别抗菌药物抗菌谱及抗菌活性临床常用的各类抗菌药物抗菌谱及抗菌活性类别革兰阳性菌革兰阴性菌厌氧菌非典型病原体青霉素类++--头孢菌素类++O-碳青酶烯类+++-大环内酯类+OO+喹喏酮类++O+第二代O+--第三代+O++第四代++++桑福德。热病。第37版+:具有良好的抗菌活性；O：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；－：无抗菌活性结合药代动力学特点•20世纪70年代以来药物代谢动力学的发展使这门学科更趋完善，对临床合理应用抗菌药起了重要指导作用•抗菌药的临床药理学已用于给药方案的制订、新药临床评价以及筛选制剂时生物利用度的测定；也用于治疗药物浓度监测，制订个体化的给药方案等•近年来，药代动力学(PK)和药效学(PD)两者相结合(PK/PD)参数的应用，对指导临床合理用药也具重要意义汪复等。抗菌药物临床应用原则。2004年药代动力学PK药效学PD药动/药效PK/PDAUC、Cmax、T1/2MICAUC/MICTMIC高于MIC时接近固定杀菌率与药物浓度无关Tmic达到