精准医学时代的肿瘤疗效评价标准

精准医学时代的肿瘤疗效评价标准传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率为依据批准抗肿瘤药物上市11980年，WHO评估传统细胞毒性的化疗药物，是以肿瘤大小为标准2随后，实体瘤疗效评估小组制定用肿瘤大小评估抗肿瘤药物疗效的指导原则(RECIST)31.GuidanceforIndustryClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerDrugsandBiologics.2.MillerAB,etal.Cancer.1981Jan1;47(1):207-14.3.TherasseP,etal.JNatlCancerInst.2000Feb2;92(3):205-16.TwomblyR.JNatlCancerInst.2006;98(4):232-4.MarkRatain芝加哥大学肿瘤学家iftumorchangeistheonlycriterionusedinphaseIItesting,theneffectiveagentssuchasHerceptin(trastuzumab),Tarceva(erlotinib),andAvastin(bevacizumab)wouldneverhavebeenapprovedbecauseoftheirfairlylowresponserateofabout10%如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有10%反应率的靶向抗肿瘤药物根本无法获批准内容传统的疗效评估标准（WHO/RECIST）基于解剖影像学（CT/MRI）⁻间质瘤的Choi标准⁻肾癌的MASS标准⁻肝癌的EASL和mRECIST标准⁻非小细胞肺癌的空洞样改变测量标准基于代谢核医学（PET/CT）⁻结合PET的PERCIST标准⁻淋巴瘤的Cheson标准免疫相关疗效评估标准（immune-relatedResponseCriteria,irRC）WHO和RECIST的比较MillerAB,etal.Cancer.1981Jan1;47(1):207-14TherasseP,etal.JNatlCancerInst.2000Feb2;92(3):205-16RECIST：ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumorsRECIST1.0和1.1的比较TherasseP,etal.JNatlCancerInst.2000;92(3):205-16EisenhauerEA,etal.EurJCancer.2009;45(2):228-47RECIST1.0标准RECIST1.1标准测量病灶的数目每个器官最多5个，总数不超过10个每个器官最多2个靶病灶，总数不超过5个淋巴结未指定靶病灶短径15mm，良性病灶10mmCR淋巴结未指定淋巴结短径必须10mmPD长径总和增大20%长径总和增大20%新病灶新病灶绝对值增加5mm非靶病灶缓解定义明显的进展=PD明显的进展代表总体疾病状态，并不指单一病灶CR和PR的确认至少4周后只有在非随机研究中，缓解率是主要研究终点时才需要PET发现无可能有助于辅助CT以确定PD以及对CR的确认靶病灶缓解定义持续血管生成是肿瘤生长发展的前提HanahanD,etal.Cell,2011;144(5):646-7持续的VEGF高表达导致新生血管生成Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncologyVEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin抗肿瘤血管生成作用于肿瘤微环境，与抗增殖药机制不同Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(瑞格非尼,舒尼替尼,索拉非尼,帕唑帕尼，凡德他尼,阿帕替尼法米替尼)抗VEGFRMAbs(雷莫芦单抗)信号传导RRKKVEGF抗VEGFMAbs(贝伐珠单抗)可溶性受体(VEGFTrap,阿柏西普)VEGFRVEGFEGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K细胞增殖细胞存活作用于肿瘤微环境vs直接作用于肿瘤细胞FaivreS,etal.NatureReviewDrugDiscovery2007;6:734-745抗细胞增殖肿瘤直径缩小抗血管生成除直径变化还有密度减低分子靶向治疗后的肿瘤变化A.病灶尺寸缩小B.病灶血供降低，无论尺寸有无显著性变化C.病灶稳定或缩小，但伴有空洞D.无论病灶是否缩小，出现囊性变E.无论尺寸是否改变，出现瘤内出血基于解剖影像学（CT/MRI）伊马替尼治疗后的间质瘤变化ChoiH,etal.JClinOncol2007;25:1753-9Choi标准ChoiH,etal.JClinOncol2007;25:1753-9疗效CHOI评价指标CT评价Hu值(肿瘤密度)的变化CR所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，无新病灶PR肿瘤最长径之和缩小10%，或肿瘤密度下降(Hu)15%，无新病灶SD非CR/PR/PD，肿瘤相关症状无加重PD肿瘤最长径之和增加10%，或肿瘤密度(Hu)改变不符合PR标准；出现新病灶；瘤内新生结节或原瘤内新生结节体积增加PET的价值ChoiH.Oncologist2008;13:4-7CT上肿瘤尺寸的变化（cm）CT上肿瘤密度的变化（HU）18FDG-PET上平均糖代谢，最大标准摄取值变化（SUVmax）舒尼替尼治疗后的肾癌肝转移变化MASS标准SmithAD,etal.AJR2010;194:1470-1478疗效MASS标准良好缓解FavorableResponse未出现新病灶；并包括下列任何一项：1.肿瘤大小缩小≥20%2.一个或多个实质性肿瘤病灶发生中心坏死或密度降低40%中等缓解IntermediateResponse不符合良好缓解或缓解不良的标准缓解不良UnfavorableResponse符合以下任一标准：1.肿瘤大小增大20%，且不伴有肿瘤中心坏死或密度降低2.新发转移灶，肿瘤中心变实，或治疗前密度较低无增强的病灶出现密度升高MASS=Morphology（形态）,Attenuation（衰减）,Size（尺寸）,Structure（结构）MASS标准和RECIST标准的比较SmithAD,etal.AJR2010;194:1470-1478PFS：RECIST标准下，PR与SD患者无差异MASS标准和RECIST标准的比较SmithAD,etal.AJR2010;194:1470-1478索拉非尼治疗后的肝癌变化肝癌经抗血管生成治疗后的变化基线治疗后BFBV大小及密度EASL标准缓解定义CR所有已知病灶消失并且在不少于4周间隔的2次检查中没有新病灶PR在不少于4周间隔的2次检查中所有可测量病灶的总体肿瘤负荷缩小≥50%SD任何不符合PR或PD的情况PD一个或多个可测量病灶的尺寸增大≥25%或出现新病灶EASL=EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiverBruixJ,etal.JHepatol2001;35:421-30mRECIST标准AASLD-JNCI指南推荐：AASLD（美国肝脏疾病研究协会）JNCI（美国国立癌症研究所杂志）mRECIST标准以“存活肿瘤”作为评估对象：动态CT或MRI时动脉期显示造影剂摄取的病灶。RECISTmRECISTCR所有目标病灶消失所有目标病灶动脉期增强显影均消失PR基线病灶长径总和缩小≥30%目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和缩小≥30%SD缩小未达PR或增加未到PD缩小未达PR或增加未到PDPD病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和增加≥20%或出现新病灶LencioniR,etal.SeminLiverDis.2010;30(1):52-60不同测量方式的区别LencioniR,etal.SeminLiverDis.2010;30(1):52-60平扫期动脉期门静脉期该病灶不应选为靶病灶Thelesiondoesnotshowtypicalvascularpattern:itdoesnotappearasaclear-cuthypervascularmassinthearterialphase.mRECIST：肝内靶病灶选择RECIST标准vsmRECIST标准治疗前治疗后RECIST=SDmRECIST=CRRECIST标准vsmRECIST标准治疗前治疗后RECIST=PDmRECIST=CRRECIST标准vsmRECIST标准治疗前治疗后RECIST=SDmRECIST=PR采用mRECIST标准评估TACE疗效RECISTmRECIST比较RECIST、mRECIST在TACE治疗中晚期HCC疗效评估中的作用（N=83）GillmoreR,etal.JHepatol.2011;55(6):1309-16更能准确评估ORRmRECIST标准评价靶向药物疗效2012GastrointestinalCancersSymposium比较RECIST、mRECIST在索拉非尼治疗晚期HCC疗效评估中的作用更能准确评估ORRmRECIST疗效评估与靶向药物治疗后的生存预后JulienEdeline,etal.Cancer2012;118:147-56以mREICST标准评估为ORR的患者预后明显好于SD/PD病人中位OS为：18.2个月vs7.7个月，N=53以REICST标准评估为SD的42名；以mRECIST标准评估为ORR11名，SD29名，PD2名中位OS分别为17.1个月，9.7个月以及3.7个月OS（mREICST标准）OS（REICST标准）ForpatientswithHCC,mRECISTshouldbeusedforthestandardassessmentoftreatmentefficacy,particularlyinpatientswhoarereceivingantiangiogenicdrugs.2012EASL/EORTC临床实践指南JHepatol.2012Apr;56(4):908-43专家推荐mRECIST评价肿瘤缓解贝伐珠单抗治疗后的NSCLC变化CrabbSJ,etal.JClinOncol2009;27(3):404-10CrabbSJ,etal.JClinOncol2009;27(3):404-10空洞样改变的测量标准CrabbSJ,etal.JClinOncol2009;27(3):404-10疗效转变基于代谢核医学（PET/CT）mTOR抑制剂治疗后的胰腺癌变化伊马替尼治疗后的间质瘤肝转移变化PERCIST标准WahlRL,etal.JNuclMed2009;50(suppl1):122S-150S利妥昔单抗治疗后的淋巴瘤变化Cheson标准（2007版）ChesonBD,etal.JClinOncol2007;25:579-865分类（five-pointscale,5-PS）BarringtonSF,etal.JClinOncol2014;32:3048-58Cheson标准（2014版）ChesonBD,etal.JClinOncol2014;32:3059-67免疫相关疗效评价标准(immune-relatedResponseCriteria,irRC)Ipilimumab治疗后的恶黑转移变化基线3个月4个月2年Ipilimumab治疗后的肿瘤负荷变化类型起始肿瘤体积增大后发生缓解出现新的病灶后，肿瘤体积缩小25-100-50时间(天)时间(天)肿瘤体积自基线的变化(%)肿瘤体积